在肌病与死亡之间：PLOD1相关脊柱后凸型埃勒斯-当洛斯综合征的诊断挑战

《Journal of Neuromuscular Diseases》：Between myopathy and mortality: Challenges in the diagnosis of PLOD1-related kyphoscoliotic Ehlers-Danlos syndrome

　　

目的：PLOD1相关脊柱后凸型埃勒斯-当洛斯综合征（kEDS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性结缔组织病，其特征为全身性关节松弛、严重先天性肌张力低下、进行性脊柱后凸、皮肤过度伸展并易瘀伤、眼部异常以及显著的血管并发症。
方法：研究人员报告了来自7个家系的9例患者，其中8例携带PLOD1基因第10-16外显子的常见纯合重复。纵向临床评估包括肌肉超声（n=6）和血管超声（n=4）。基因诊断方法各异，大多数患者最终接受了三人外显子组或基因组测序。9例患者中有7例进行了尿吡啶啉分析。研究人员进行了文献回顾，并结合该队列对血管并发症发生率进行了按年龄分层的重新计算。
结果：由于第10-16外显子重复的等位基因频率较高，常难以被检出，导致5个家系的诊断具有挑战性。7例患者最初被诊断为先天性肌病。肌肉超声在6例接受超声检查的病例中有5例显示异常。严重血管事件包括新生儿颅内出血、13岁时致命性主动脉瘤破裂、多发动脉瘤/夹层（14-19岁）以及10岁时肠系膜动脉夹层。4例年龄较小的患者（3-9岁）迄今无血管并发症。所有接受检测病例的尿吡啶啉分析均异常。
讨论：PLOD1相关kEDS常表现为先天性肌病表型，使基因诊断复杂化，并可能导致漏诊——尤其是在外显子组或基因组测序数据的严格频率过滤可能漏掉常见PLOD1重复的情况下。文献及研究人员的数据表明，儿童期血管事件发生率约为25%。

PLOD1相关脊柱后凸型埃勒斯-当洛斯综合征（kEDS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性结缔组织病，由PLOD1基因编码的赖氨酰羟化酶1（LH1）缺陷所致。LH1缺乏导致胶原赖氨酰残基羟化及糖基化不足，损害胶原交联，进而造成结缔组织机械不稳定。该病以全身关节过度活动、严重先天性肌张力低下、进行性脊柱后凸、皮肤过度伸展及易瘀伤、眼部异常和显著血管并发症为主要特征。发病率估计约为1:100,000活产儿，但真实患病率未知。当前主要问题在于，该病早期表现可与先天性肌病高度重叠，导致误诊和漏诊；同时，血管事件在儿童期即可发生，却缺乏明确的发生率数据。此外，PLOD1基因常见的8.9 kb外显子10–16重复变异在测序中可能因高等位基因频率而被过滤，造成遗传诊断困难。因此，研究人员开展本研究，旨在总结多中心病例经验，分析诊断挑战、血管风险及临床管理建议。论文发表在《Journal of Neuromuscular Diseases》。

研究人员收集了来自德国慕尼黑、弗莱堡，奥地利因斯布鲁克和瑞士苏黎世四个中心的九例PLOD1相关kEDS患者。临床评估包括常规儿科神经病学及代谢专科检查；6例接受肌肉超声，4例接受血管超声，所有存活患者每年行超声心动图。基因诊断方法包括proband-only或三人外显子组测序、基因组测序、多重连接依赖探针扩增（MLPA）、PCR扩增及阵列比较基因组杂交（array CGH），部分患者最终经基因组测序明确变异。7例进行了尿吡啶啉分析，检测赖氨酰吡啶啉/羟赖氨酰吡啶啉（LP/HP）比值。此外，研究人员结合文献资料对血管事件发生率进行年龄分层重新计算。

9例患者（3男6女）来自7个家系，均表现出明显肌张力低下、关节过度活动和骨骼异常。6/7个家系最初诊断为先天性肌病，主要基于早期肌无力、肌张力低下、运动发育迟缓和肌肉超声异常（5/6例显示肌群回声增强）。1例肌肉活检呈肌病样模式。随着成长，关节过度活动和结缔组织脆弱性逐渐突出，肌力趋于正常。血管并发症方面，4例发生严重动脉事件，包括新生儿颅内出血、13岁主动脉瘤破裂死亡、多发动脉瘤/夹层（14–19岁）和10岁肠系膜动脉夹层；4例年龄较小者（3–9岁）尚无血管并发症。所有接受检查的患者Beighton评分为5–9，5例有后凸或脊柱后凸侧凸，所有患者有扁平足，常见肥大性瘢痕，2例有眼部异常。基因诊断方面，8例最终确认外显子10–16纯合重复，1例为4.8 kb纯合缺失。但5例经历了外显子组/基因组测序阴性后才确诊。

文献回顾：通过回顾文献并结合本队列，共汇总110例报告kEDS病例，其中33例（30%）有血管事件。年龄分布显示，围产期/新生儿期发生率最高（12/110，10.9%），7–12岁为4/110（3.6%），12–20岁为8/110（7.3%），>20岁为7/110（6.4%）。产前/新生儿脑出血最常见，其次为青少年及成人的主动脉