《Frontiers in Oncology》：Exploratory comparative profiling of 22 macro- and trace elements reveals disrupted elemental homeostasis in colorectal cancer tissues
编辑推荐：
结直肠癌（CRC）与系统和局部元素稳态改变相关，但组织水平数据有限且不一致。研究人员利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）对15例CRC患者配对的肿瘤组织与经组织病理学确认的癌旁非肿瘤结肠组织中22种常量与微量元素进行定量谱分析。研究人员观察到磷（P）、钙（
结直肠癌（CRC）与系统和局部元素稳态改变相关，但组织水平数据有限且不一致。研究人员利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）对15例CRC患者配对的肿瘤组织与经组织病理学确认的癌旁非肿瘤结肠组织中22种常量与微量元素进行定量谱分析。研究人员观察到磷（P）、钙（Ca）、镁（Mg）、铁（Fe）、钼（Mo）、铷（Rb）、锶（Sr）、钛（Ti）、镓（Ga）、铌（Nb）和锆（Zr）在肿瘤组织中显著蓄积，同时钴（Co）显著降低。瘤内铜锌比（Cu/Zn）呈名义升高，但未通过错误发现率（FDR）校正。关键的是，在癌旁非肿瘤组织中持续观察到的常量元素（如P、Ca、Mg）与人体必需微量元素（如Fe、Zn、Cu、Mo）之间的强正相关，在肿瘤组织中大幅减弱或消除，提示肿瘤微环境内协调元素调控的系统崩溃。这些发现表明肿瘤组织表现出特定元素的蓄积，这与增殖细胞生物合成需求升高有关，而更广泛的元素网络破坏与CRC发病相关。微量元素组成稳态的广泛紊乱，而非单一元素改变，可能代表CRC诊断和进展的更具整合性的生物标志物。
研究背景与立项依据
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死因。已有证据表明常量与微量元素不仅作为抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶）的辅因子，还调控氧化还原稳态、细胞周期、DNA修复和免疫功能的肿瘤微环境（TME）。血清学研究反复报道Zn、Cu、Se紊乱，Cu/Zn比被提议为循环诊断标志物；其中可交换铜（CuExc）池及其与Zn的比值诊断准确度更高（AUC=0.94）。然而，肿瘤组织与配对癌旁组织的直接元素比较研究稀少且结论不一，部分归因于痕量元素本底低、肿瘤异质性及前分析处理差异（湿匀浆vs干消化）。既有文献元素覆盖窄（通常≤10种），缺乏方向与幅度的共识。为弥补上述局限，研究人员在《Frontiers in Oncology》报道了22种元素在组织水平的配对谱分析。
主要关键技术方法
研究纳入中山大学附属第一医院病理科15例浸润性结直肠腺癌患者（术前未行放化疗）的15对肿瘤与配对癌旁非肿瘤组织，H&E确认癌旁无增生、肿瘤高细胞密度。冻干组织经改性王水-氢氟酸密闭消解，由Thermo Fisher iCAP RQ电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）定量22种元素，In和Re在线内标校正，玄武岩BHVO-2、钨矿W-2a及NIST SRM 3134定标，方法RSD<5%。统计上配对t检验或Wilcoxon符号秩检验（P<0.05），Benjamini–Hochberg控制FDR（q<0.05），Spearman秩相关分析元素间网络。
研究结果
3 Results
22种元素（3常量：P、Ca、Mg；19微量：Fe、Zn、Cu、Mo、Co、Cr、Mn、Ni、V、Li、Pb、Rb、Sr、Ti、Ba、Cs、Ga、Nb、Zr）在15对组织中定量。FDR校正后12种元素显著差异：常量P、Ca、Mg均升高；必需微量Fe、Mo升高，Co降低；Zn、Cu无单元素差异，Cu/Zn比名义升高（P=0.044）但未过FDR（q=0.078）；Rb、Sr、Ti、Ga、Nb、Zr显著蓄积；Mn、Ni、V、Li、Pb、Ba、Cs无显著变化。
4 Discussion
4.1 元素浓度改变
4.1.1 肿瘤蓄积元素：P支撑核酸/ATP与磷酸化；Ca经TRPC/SERCA/PMCA通道重构促增殖侵袭；Mg作为>600种酶辅因子促血管生成（VEGF）。Fe“铁成瘾”伴TFR1上调与铁蛋白下调；Mo经mARC等酶参与硫氨基酸与嘌呤代谢。Rb、Sr、Ti、Ga、Nb、Zr首次在CRC组织报告蓄积，机制待研。
4.1.2 降低或无变化元素：Co（维生素B12中心离子）降低或反映一碳代谢减弱；Zn略降、Cu无变，但Cu/Zn比名义升，支持“元素比值优于绝对浓度”观点，与血清Cu/Zn及CuExc:Zn诊断证据一致。Mn、Ni、V、Li、Pb、Ba、Cs未达显著。
4.1.3 总体模式：非线性、系统性痕量元素稳态破坏，宏量元素与部分微量元素蓄积反映增殖生物合成需求。
4.2 相关性分析：癌旁中P-Ca-Mg、Fe-Zn-Cu-Mo强正相关，Co/Cr负相关；肿瘤中上述正相关大幅削弱，Mo由正转负，Co/Cr负相关减弱，部分转正，表明TME内协调元素调控网络崩溃。
4.3 微环境意义：血清Se/Zn耗竭与组织P/Ca/Fe/Cu蓄积形成“代谢汇”重分配，空间互补揭示全身适应与局部依赖。
4.4 局限与优势：n=15配对、未测Se、未量化基质炎症、整体消解掩蔽空间异质性；优势为22元素广度、配对设计、FDR校正及首报Rb/Ti/Ga/Nb/Zr蓄积。
结论翻译
本研究对CRC患者配对肿瘤与癌旁组织中22种元素（3常量P、Ca、Mg；6必需微量Fe、Cu、Zn、Mo、Co、Cr；13其他微量）定量。结合文献，宏量元素（P、Ca、Mg）在癌组织一致蓄积，关联肿瘤细胞快速增殖；微量元素跨研究变异大，或因本底低致蓄积效应不显。癌旁中宏量与必需微量强正相关，Co/Cr负相关；该规律在肿瘤中消失，指示TME元素稳态严重破坏。研究人员提出快速增殖驱动宏量及丰度较高微量局部蓄积，同时 destabilizing 微量稳态并关联进展。相较单元素或Cu/Zn比，微量元素组成稳态的广泛破坏或可成为更具整合性的CRC诊断生物标志物。
重要意义
该研究以较宽元素面板与配对设计揭示CRC组织元素“绝对浓度改变+相关网络崩溃”双重特征，将生物标志物思路从单元素/CuZn比推向组成稳态（compositional homeostasis）层面，为后续大队列与激光剥蚀ICP-MS空间定位提供假设基础。
