综述：格雷夫斯病中的肠道微生物群：机制见解与临床意义

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：The gut microbiota in Graves’ disease: mechanistic insights and clinical implications

　　

格雷夫斯病（Graves' disease，GD）是一种以促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）免疫耐受丧失和持续性甲状腺激素过量为特征的自身免疫性甲亢。对肠-甲状腺轴的关注迅速扩大，将肠道微生物群置于当前GD病理生理学模型中。本综述总结了关于GD中肠道微生物改变的现有证据，并讨论了这些变化如何可能与甲状腺自身免疫相交织。现有研究普遍支持GD中存在肠道微生物生态系统的破坏，尽管各个队列中特定分类群和多样性指数的发现有所不同。提出的菌群失调与疾病之间的联系包括：短链脂肪酸和胆汁酸代谢的改变、伴有微生物产物易位的上皮屏障完整性受损、Th17/Treg平衡的转变及相关免疫激活、分子模拟，以及参与甲状腺激素合成和代谢的微量营养素处理紊乱。口腔-肠道微生物联系也已成为疾病相关菌群失调的一个潜在相关维度。与此同时，以微生物群为导向的方法，包括益生菌、益生元、合生元、饮食调节和粪菌移植，正被探索作为GD管理中可能的辅助手段。总体而言，肠道微生物紊乱为GD中环境暴露、免疫失衡和甲状腺功能障碍之间提供了一个生物学上合理的联系；然而，在将这些发现转化为精准临床实践之前，仍需要更强有力的机制、纵向和干预性证据。

2 格雷夫斯病的发病机制

GD源于遗传易感性与环境暴露之间的复杂相互作用。遗传变异可能影响免疫调节、甲状腺激素分泌和细胞凋亡，多个易感位点已被证实与疾病发生有关。在这些位点中，位于TSHR基因内含子1中的rs179247一直被确定为与GD风险相关的位点。最近的荟萃分析报告了rs179247多态性与GD在多种遗传模型下的显著关联。与遗传易感性平行，表观遗传调控——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA——也被认为通过重塑疾病相关的基因表达模式参与了GD的发生。

环境诱因包括感染、营养状况、内分泌干扰物、碘摄入量、硒缺乏、维生素D缺乏、吸烟、饮酒和心理应激。在这种自身免疫背景下，抗原呈递细胞（APCs），包括B细胞、巨噬细胞和树突状细胞，识别TSHR来源的肽段并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子将其呈递，从而促进T细胞活化。此外，GD中的甲状腺上皮细胞表达MHC II类分子和CD40，表明它们也可能参与局部抗原呈递。虽然GD的发病机制传统上被框定在Th1/Th2二分法中，但其主要驱动因素仍存在争议。目前的证据指向由Th2介导的体液免疫反应是主要机制。通过刺激B细胞，这种反应促进了TSHR自身抗体的产生，最终导致甲状腺细胞功能亢进和临床甲亢。最近的研究强调了Th17/Treg失衡在GD免疫发病机制中的重要性。在许多患者中，这种失衡的特征是外周血中Th17细胞比例增加而Treg细胞比例减少，表明从免疫耐受向促炎激活转变。Th17细胞主要通过IL-17A及相关细胞因子发挥致病作用，而Treg细胞则通过细胞因子依赖和细胞接触依赖机制抑制过度免疫反应来维持免疫稳态。在GD中，IL-17A信号已被证明可诱导甲状腺细胞中IL-6、CXCL10和ICAM-1的表达，从而放大局部炎症微环境并促进免疫细胞的募集和滞留。此外，活化的Th17细胞与甲状腺自身抗体水平、甲状腺激素过量、甲状腺肿大以及顽固性或复发性疾病的风险相关。然而，Th17细胞是否通过不依赖于TSHR的途径直接促进甲状腺滤泡细胞增殖仍有待完全阐明。

3 肠道微生物群

3.1 肠道微生物群的基本特征

人类肠道是大约10万亿共生生物的栖息地，包括细菌、古菌、真菌、病毒和噬菌体，其中约150-170种细菌占据主导地位，执行保护、代谢和结构功能。微生物群落沿胃肠道的不同区域差异显著。肠道生物地理学的改变与疾病相关。正常的肠道屏障由几个部分组成，如表面黏液、上皮和免疫防御，可防止肠道中的有害物质进入循环系统。肠道微生物群对于维持肠道屏障完整性至关重要。这些微生物有助于保持上皮完整性和调节黏膜免疫，通过其代谢副产物、结构成分以及与宿主细胞的相互作用，抑制病原体定植，同时调节免疫反应。一方面，上皮细胞形成化学和物理屏障，将肠道细菌与免疫细胞分隔开，培养一种互利关系。另一方面，肠道免疫细胞有助于维持平衡的微生物生态系统，这反过来又增强了上皮防御机制。在成年人中，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）构成了肠道微生物群中的主要细菌门。尽管这些门在功能上是异质性的，但厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率常被用作一个宽泛但简化的肠道菌群失调指标。肠道生态系统不仅限于细菌，还包括真菌、原生生物、古菌、病毒和其他重要的非细菌成员。尽管真菌仅占肠道微生物群的0.01%-0.1%，但它们相对较大的细胞尺寸、更大的形态多样性以及独特的代谢和免疫调节特性表明，它们可能发挥与其丰度不成比例的生物学效应。最近的研究确定了与细菌肠型相关的稳定真菌肠型，突出了肠道生态系统的多界结构。这些非细菌成员可能通过与细菌群落和宿主免疫通路的相互作用来影响微生物生态学和黏膜免疫稳态。

3.2 肠道微生物群的影响因素

在健康成人中，肠道微生物生态系统保持相对稳定的状态。然而，这种稳定性可能会受到外部和内部因素的干扰，包括地理位置、饮食习惯、吸烟、药物和衰老过程。饮食习惯和地理起源被认为是与微生物组成变异相关的重要因素。饮食模式是肠道微生物生态系统的有力调节剂；长期摄入高糖和高脂饮食以及过量饮酒已被证明会不利地改变微生物群落结构并消耗有益细菌及其代谢物，而地中海饮食则有助于培育有益的微生物环境。进一步研究表明，地理环境、城市化、种族和饮食习惯也能影响肠道真菌组的构成，表明非细菌成员同样可能受到生活方式和环境因素的影响。吸烟是GD，特别是格雷夫斯眼病（GO）的一个关键临床风险因素，并且也被报道会改变肠道微生物群并损害肠道屏障功能。药物暴露是微生物组研究中需要考虑的另一个因素；抗生素介导的肠道微生物菌群失调与各种胃肠道炎症和自身免疫性疾病相关。最近的研究引入了“肠道微生物年龄”的新概念，将肠道微生物组定位为评估生物衰老轨迹的一个极具前景的新型生物标志物。这可能与整体免疫和内分泌功能的年龄相关性改变（包括甲状腺激素作用）有交叉，尽管其潜在机制——尤其是肠道微生物群所扮演的具体角色——仍然相对模糊。

3.3 肠道微生物群的功能方面

由宿主组织、微生物群落及其代谢副产物组成的肠道生态系统，通过调节免疫细胞活性、维持肠道屏障完整性以及其他尚未完全阐明的途径，对远端器官系统施加系统性调节作用，从而影响宿主代谢、免疫及相关生理过程。肠道微生物群通过合成多种生物活性分子来调节宿主生理机能，主要包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸代谢物和色氨酸衍生物。这些微生物代谢物发挥多方面作用，涵盖营养物质代谢、能量平衡调节、免疫系统成熟、免疫细胞代谢以及免疫调节与促炎细胞群体之间的平衡。SCFAs来源于不可消化多糖和膳食纤维的细菌发酵，不仅作为结肠上皮细胞的主要能量底物，还通过上调关键的紧密连接蛋白（包括claudin-1、claudin-7和zonula occludens-1）来增强肠道屏障完整性。在免疫学上，SCFAs通过促进调节性T细胞（Tregs）的克隆扩增和功能成熟，同时抑制炎症细胞因子的分泌，发挥双重调节作用。肠道是革兰氏阴性菌的主要储存库，其外膜富含脂多糖（LPS）。在生理条件下，共生菌来源的LPS参与维持宿主免疫耐受。当上皮屏障受损时，LPS可易位进入血液，导致促炎细胞因子的过量产生，最终导致系统性内毒素血症和慢性低度炎症。LPS泄漏及其随后的免疫识别是连接肠道屏障功能障碍与系统性炎症的关键枢纽。

4 GD中的肠道微生物群变化

甲状腺和胃肠道共享共同的胚胎起源，均起源于原始前肠内胚层。这种共同的谱系反映在其生理相似性上，包括通过钠/碘同向转运体（NIS）进行的主动碘转运、保守的顶-基底细胞极性以及共享的分子信号通路，这些共同为肠-甲状腺轴奠定了坚实的生物学基础。在过去几年中，对GD动物模型和患者的系统性研究揭示了肠道微生物群的改变，并探讨了它们与疾病的潜在关联。最近发表的一项荟萃分析显示，GD患者的α-多样性指数（包括Chao1、ACE和Shannon）显著降低。它还报告了一个显著的菌门水平变化，其特征是厚壁菌门减少和拟杆菌门增加，导致F/B比值降低。此外，普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）的相对丰度显著增加。这些发现与早期观察结果一致。进一步支持这些菌群失调模式的研究在GD患者中发现了一种双重微生物变化，其特征是抗炎共生菌的耗竭伴随促炎病原菌的富集。通过全面的文献调查，研究者总结了GD/GO状态下肠道微生物变化的代表性研究，包括22项临床研究和两项动物模型研究。一些研究报告了特定分类群与疾病严重程度的关联。一项研究检查了活动期GD、药物治疗恢复期患者和健康对照者的肠道细菌和真菌群落。与细菌群落相比，真菌群落组成显示出更显著的组间差异，并且在临床恢复后并未完全正常化。这些发现将肠-甲状腺轴扩展到细菌之外，并强调了真菌组作为GD中一个新兴生态层面的重要性。在诊断方面，几项研究通过随机森林算法筛选出特定的分类群或其组合作为GD的潜在生物标志物。关于治疗干预，研究发现抗甲状腺药物（ATD）治疗后，肠道微生物群逐渐恢复到健康状态。一项纵向分析揭示，治疗后持续TRAb阳性的患者与实现TRAb血清转换的患者相比，表现出不同的微生物特征。孟德尔随机化研究提供了遗传证据，表明特定微生物性状可能与GD存在因果关系。这些发现挑战了将微生物严格分为“有益”或有害”的传统二分法。

5 GD中肠道微生物群的潜在机制

5.1 免疫途径

肠道是人体主要的免疫枢纽，其黏膜下层拥有最集中的免疫细胞群——占总免疫细胞数的70-80%。这个调控网络维持对共生微生物群的免疫耐受，同时迅速识别入侵的病原体。它在协调肠道免疫防御中处于核心地位。肠黏膜的功能完整性和肠系膜淋巴结中的免疫细胞谱系由常驻微生物群塑造。病原菌的过度增殖会放大促炎细胞因子的释放，损害黏膜屏障功能并破坏免疫耐受，从而加剧系统性炎症。通过细菌及其代谢物之间的协同相互作用，关键免疫细胞——包括Th17和Treg细胞——的平衡得到动态调节。微生物群、免疫和代谢之间的三方串扰构成了肠道免疫调节机制中的一个关键轴心。SCFAs是重要的微生物代谢物，通过支持上皮屏障完整性和调节黏膜免疫反应来促进肠道稳态。研究发现GD患者的粪便丙酸盐水平降低，并进一步体外证明，脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）来源的丙酸盐增加了Treg细胞，同时减少了Th17细胞。这些发现表明，丙酸盐可用性降低可能导致GD中的Treg/Th17失衡。其他研究也报告了几种假定的SCFA产生菌的相对丰度显著降低，并确定了血清乙酸盐水平降低以及SCFAs与甲状腺自身抗体、B细胞亚群和细胞因子的相关性。他们还发现LPS改变了体外B细胞亚群的分布，而SCFAs的组合减弱了LPS诱导的细胞因子产生。肠道微生物群落与胆汁酸代谢之间存在双向关系；具体而言，微生物多样性塑造了胆汁酸谱，而胆汁酸代谢紊乱反过来又会破坏肠道生态系统。肝脏合成后，胆汁酸以结合形式进入肠腔，随后被肠道微生物群重塑，从而产生结构多样的次级胆汁酸库，其中许多通过肠肝循环被重吸收。一些厌氧肠道细菌，尤其是梭菌属（Clostridium）群的成员，参与主要次级胆汁酸的生成。除了代谢功能外，胆汁酸还通过胆汁酸受体作为信号分子发挥作用，这些受体在免疫细胞和肠上皮细胞中表达，参与炎症反应和屏障完整性的调节。因此，菌群失调驱动的胆汁酸转化破坏可能改变免疫稳态和肠道屏障功能，为微生物群-胆汁酸轴在GD免疫失调中的作用提供了一条合理途径。甲状腺激素可以刺激肝脏中胆固醇7α-羟化酶的表达，从而促进胆汁酸的合成。胆汁酸可能影响甲状腺激素转运蛋白的表达，这些转运蛋白负责甲状腺激素的跨膜运输。多种致病因素会损害肠上皮完整性，增加通透性——这种情况称为“肠漏”。在这种状态下，肠道对大分子、细菌和内毒素等通常受限的物质变得更具渗透性，从而导致疾病中的系统性炎症。一项研究发现新诊断的GD患者血清LPS和其他肠道来源的生物标志物升高，将增加的肠道通透性与细菌易位和TRAb水平联系起来。在GO中，由于肠道屏障功能障碍导致的细菌产物复合物易位可能进一步放大眼眶组织内的炎症级联反应。除了T细胞极化之外，黏膜B细胞反应可能为菌群失调与甲状腺自身免疫之间提供另一条联系。肠道相关淋巴组织持续采样微生物抗原并产生IgA反应，限制细菌与上皮的接触并帮助塑造微生物群落。这种黏膜封闭系统的破坏可能增加对微生物产物（如LPS）的暴露。在GD中，研究发现外周B细胞亚群改变和抑制性受体CD32b表达降低。LPS也在体外改变了B细胞亚群。下游的GD研究已经确定了与甲状腺自身抗体相关的活化的滤泡辅助性T细胞和IgD^-CD27^-双阴性B细胞增加。CD11c⁺ B细胞也在甲状腺中积累，并能在体外分化为分泌TRAb的细胞。分子模拟是指外源抗原与宿主自身抗原之间的结构或抗原相似性，可能在遗传易感个体中触发交叉反应的T细胞或B细胞反应，并被认为是连接感染与自身免疫的潜在机制之一。近期关于肠道外自身免疫性疾病中肠道微生物群的研究进一步支持了分子模拟的生物学合理性，表明微生物来源的肽段可以激活自身反应性淋巴细胞。在GD中，耶尔森菌属（Yersinia）物种的感染长期以来一直被认为是一个可能的促成因素。一项荟萃分析显示，小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）阳性与自身免疫性甲状腺疾病总体显著相关，在GD亚组中观察到更强的关联，表明其在GD发病机制中可能起作用。在机制层面，先前的研究表明，小肠结肠炎耶尔森菌感染可能诱导TSHR交叉反应性抗体和T细胞。一项体外和计算机模拟研究证明了假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）的OmpF孔蛋白与人TSHR之间的血清学交叉反应性。总之，这些发现支持分子模拟是将微生物抗原与甲状腺自身免疫联系起来的一个有吸引力的假说。然而，直接将肠道共生菌来源的肽段与GD中TSHR特异性T或B细胞活化联系起来的证据仍然缺乏，目前大多数支持来自感染相关研究和血清学交叉反应性。

5.2 关键微量营养素代谢的调节

甲状腺激素是全身代谢和能量稳态的主要调节者，对几乎所有身体组织（包括肠道）发挥调节作用。经过肝脏代谢后，这些激素通过胆汁排泄进入肠腔，在那里调节上皮细胞增殖和分化。这一过程受肠道微生物群的双向调节，微生物群促进甲状腺激素代谢物的去结合，使三碘甲状腺原氨酸通过肠肝再循环被重吸收。肠道微生物稳态影响必需微量元素——包括碘、硒和铁——的生物利用度，所有这些元素都是甲状腺激素合成的关键辅因子。碘状态是甲状腺疾病风险的关键决定因素，碘不足和过量都可能扰乱正常的甲状腺功能。在成人GD患者接受ATD治疗后，充足的碘摄入与较低的疾病复发率、增强的治疗效果以及对甲状腺毒症控制的改善相关。甲状腺激素合成中的碘循环包括甲状腺滤泡细胞内的一系列转运、氧化、有机化和偶联过程。活性碘化物的转运由NIS促进，NIS是甲状腺激素生物合成中的关键介质。丁酸盐可以抑制组蛋白去乙酰化酶活性以上调甲状腺组织中NIS的表达。LPS信号轴是NF-κB活化的典型驱动因素，它关键性地调节NIS转录。几乎所有细菌种类的生长和代谢都需要铁，铁水平显著影响肠道微生物组成。适度的铁补充可以刺激有益细菌的增殖，包括双歧杆菌属（Bifidobacterium）、阿克曼菌属（Akkermansia）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）的成员，这些细菌对于维持肠道屏障完整性很重要。相反，铁可用性不足会减少这些促进健康的肠道微生物的数量和种类。临床证据表明，甲亢显著增加了缺铁性贫血的易感性。铁是甲状腺过氧化物酶活性中心的核心原子，这是一种参与甲状腺激素生物合成的关键酶，在激素合成过程中介导碘离子的氧化。作为一种必需的微量元素，硒通过硒蛋白发挥其抗氧化作用，保护甲状腺细胞免受氧化损伤。值得注意的是，GD患者的硒水平低于健康对照组。硒上调NIS基因转录，增强其碘化物转运能力，并抵消碘诱导的NIS抑制。硒对肠道屏障具有保护作用；硒化合物可能通过促进肠道微生物群中硒纳米颗粒（SeNPs）的合成，特别是在宿主拥有高丰度乳酸菌时，对肠道健康产生积极影响。乳酸杆菌属（Lactobacillus）可以促进组织的硒摄取。

5.3 口腔与肠道微生物群的相互影响

新出现的证据表明，甲状腺功能状态可能与口腔微生物群的改变有关。位于消化道近端的口腔，其微生物群落因表面特征、氧气可用性、营养暴露和宿主防御因素的显著差异而形成镶嵌式的位点特异性群落。这些群落并不局限于局部口腔环境，因为口腔微生物及其产物可以通过肠道通道、血源性播散和免疫介导的途径与远端器官相互作用。因此，口腔菌群失调日益被视为下游肠道生态紊乱的潜在上游驱动因素，尤其是在定植抵抗或屏障完整性受损的情况下。口腔与肠道微生物群之间复杂的串扰以及它们与宿主的集体相互作用，已将口腔-肠道轴定位为微生物组研究的一个关键前沿。致病性口腔细菌的过度增殖可能易位到肠道，破坏微生物稳态并引发肠道炎症。在众多研究中，九项研究报告了GD患者粪便中普雷沃氏菌属（Prevotella）分类群的丰度显著增加，使得该属的富集成为在异质性队列中反复出现的分类学信号之一。这一发现可能与口腔-肠道相互作用相关，因为口腔是普雷沃氏菌属系统发育多样性最集中的部位，而粪便中检测到口腔来源的普雷沃氏菌菌株表明了直接的口腔-肠道传播途径。在病理条件下，该属可能通过驱动Th17细胞介导的免疫反应来加剧组织炎症，这通常与牙周炎相关。尽管如此，这些观察结果并未确立GD中的口腔到肠道传播。现有的GD研究均未将配对的口腔和粪便采样与菌株分辨率分析相结合。普雷沃氏菌属是一个系统发育和功能上异质的属，其对宿主免疫的影响似乎因物种、菌株、微生物环境和宿主条件而异。实验性结肠炎模型提供了概念验证证据，表明牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）等口腔病原菌可以改变肠道微生物生态学和Th17/Treg平衡；然而，这一机制尚未在GD中得到研究。龋齿放线菌（Actinomyces odontolyticus）是一种与牙齿相关的厌氧菌，也在胃肠道中被检测到，已被证明在结直肠癌中诱导活性氧积累、线粒体功能障碍、NF-κB通路活化和对结肠上皮细胞的直接损伤。一项研究报告了GD患者粪便中龋齿放线菌的丰度增加，其丰度与TPOAb和FT4呈正相关，与TSH呈负相关；另一项研究发现，其他GD相关的微生物分类群和SCFAs与甲状腺自身抗体、炎症介质和B细胞亚群相关，进一步将肠道菌群失调与GD中的内分泌和免疫紊乱联系起来。综上所述，目前的证据提供了生物学上的合理性。需要进行配对的口腔和粪便宏基因组测序，以及纵向菌株追踪和免疫表型分析，以确定口腔来源的微生物是否导致GD中的肠道菌群失调或免疫失调。

6 与肠道微生物群相关的治疗和应用前景

GD的主要治疗方法在过去七十年中基本保持不变。ATDs的治疗效果欠佳，只有大约50%的患者能获得长期缓解，而放射性碘和手术治疗常常导致永久性甲减。因此，开发能够解决GD根本病因的有效且靶向的治疗方法势在必行。

6.1 益生菌、益生元和合生元

益生菌根据其来源和特性分为两大类：传统益生菌和下一代益生菌（NGPs）。NGPs包含更多样化的微生物物种，包括拟杆菌门（Bacteroidetes）和放线菌门（Actinobacteria）的成员，以及为增强功能而设计的特定基因工程变体。益生元对于通过选择性刺激有益微生物群的生长和代谢活性来维持微生物稳态至关重要。其范围已从常规底物扩展到具有强大免疫调节活性的中药（TCM）衍生多糖和生物碱。益生元的靶向应用可以有效调节肠道微生物群组成、增强代谢活性并增加SCFAs的产生。此外，合生元代表了益生菌和益生元的协同配方，通过互补机制提高SCFA产量。GD患者容易出现肠道吸收不良和胃肠道紊乱，包括乳糜泻、便秘和腹胀，所有这些都可以通过补充益生菌得到显著改善。临床证据表明，为期六个月的联合使用双歧杆菌属物种和甲巯咪唑的方案不仅显著恢复了甲状腺功能，还降低了TRAb水平。同一项研究还发现，甲状腺恢复与血清铁和胆汁酸浓度的波动呈负相关。中药来源的多糖是一类独特的天然益生元，具有“剂量-结构-微生物群”依赖性。小分子量多糖通常表现出更高的发酵速率，而复杂的糖苷键可能阻碍微生物降解。小檗碱已成为一种有前景的益生元化合物。与MMI单药治疗相比，小檗碱和MMI的联合用药具有三个独特的治疗优势：促进有益共生乳酸球菌属（Lactococcus）物种的增殖；减少致病物种的丰度；以及在甲状腺功能指标，特别是TRAb水平方面取得更好的疗效。此外，源自黄芪（Astragalus membranaceus）、白术（Atractylodes macrocephala）和枸杞（Lycium barbarum）的多糖可以选择性地富集双歧杆菌属等益生菌，同时抑制TLR4/NF-κB通路的激活。这些成分有效修复受损的肠绒毛并增强屏障完整性，从而减轻“肠漏”状态并从源头阻断系统性炎症。这些调节作用主要通过重塑微生物代谢途径来实现，包括促进SCFA合成以及优化胆汁酸转化和氨基酸代谢。夏枯草（Prunella vulgaris）是GD临床管理中的常用药材，其含有的多糖组分通过改变肠道理化环境（如调节pH值）为益生菌定植创造有利的生态位。未来，基于患者特异性肠道微生物群图谱开发的精准多糖制剂可能为GD的个性化微生态治疗建立新的范式。尽管如此，目前关于益生菌、益生元和合生元在GD中的临床证据仍然局限于小规模研究和间接的机制证据；需要大规模、安慰剂对照试验来确认其作为辅助疗法的有效性和安全性。

6.2 饮食

饮食是肠道微生物群组成的主要决定因素，饮食引起的肠道微生物群改变会影响宿主代谢、肠道屏障完整性和炎症反应。这些过程在GD中也受到干扰。富含植物性食物的饮食增加了能够代谢纤维和复杂多糖的厚壁菌门成员的比例，而动物性饮食则增加了拟杆菌门和其他耐胆汁共生菌的相对丰度。极端的饮食方案，如生酮饮食，可能会减少微生物组中双歧杆菌属的丰度，调节Th17细胞发育并对肠道屏障功能产生不利影响。地中海饮食已被证明有助于保护甲状腺免受氧化应激诱导的损伤。地中海饮食表现出显著的微生物群调节作用，特别是通过富集有益的分类群，同时增强肠道屏障完整性。鱼类中富含的omega-3多不饱和脂肪酸可以重新平衡Treg/Th17细胞平衡并抑制NF-κB介导的信号传导，从而减弱促炎细胞因子的产生。橄榄油中的酚类化合物可以增强抗氧化途径，并对甲状腺自身免疫发挥潜在的保护作用。无麸质饮食对甲状腺健康的影响仍存在争议。一项最新的临床研究表明，这种饮食干预后，氧化应激标志物或甲状腺自身免疫参数没有显著调节。相比之下，一项荟萃分析揭示了其对甲状腺功能和相关炎症反应的潜在益处。总的来说，饮食调节在生物学上是合理的，但目前主要得到观察性和间接干预证据的支持；在提出明确的临床建议之前，仍然需要进行针对GD的随机饮食试验。

6.3 粪菌移植

粪菌移植（FMT）涉及将经过处理的健康供体肠道微生物群落转移给受体，旨在恢复被破坏的肠道微生物稳态。目前，FMT是主要的“全肠道微生物组替换”策略，并已被纳入复发性艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染的临床实践指南。其提出的机制包括细菌植入和肠道稳态功能恢复、定植抗性的恢复、微生物代谢物的调节，以及通过宿主-微生物群相互作用介导的免疫调节效应。在经左旋甲状腺素治疗的甲亢蒙古沙鼠中，来自对照供体的盲肠微生物群移植增加了肝脏II型脱碘酶的表达，加速了血清T3和T4水平的下降，并促进了静息代谢率和体温向正常水平的恢复。在一个GD小鼠模型中，与移植来自GD患者的微生物群相比，移植来自健康供体的微生物群降低了血清甲状腺素、TRAb和IL-17A水平，增加了IL-10浓度，并降低了GD发病率，表明恢复更健康的微生物生态系统可以部分改善甲状腺功能障碍和免疫炎症失调。这些发现表明，FMT可能具有作为GD辅助性微生物群为基础策略的潜力；然而，目前的证据仅限于临床前动物模型，其有效性、安全性、供体选择和最佳给药方案尚未在GD患者中确立，需要在严格设计的临床研究中进行验证。