《Frontiers in Endocrinology》：Incremental effects of SGLT2 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, and pioglitazone in type 2 diabetes and MASLD across Asian study settings: a systematic review and meta-analysis
目的：研究人员评估了在亚洲成人2型糖尿病（T2DM）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，在可比较的背景降糖治疗基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）或吡格列酮的增量肝脏和代谢效应。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，检索时间截至2026年6月30日。两名研究人员独立筛选研究、提取数据并评估偏倚风险。符合条件的研究评估了在随机分组间背景降糖管理可比较且保持稳定或遵循预设调整方案的背景下，加用研究药物的效应。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和糖化血红蛋白（HbA1c）自基线的变化为共同主要结局。次要结局包括天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、磁共振成像-质子密度脂肪分数、肝脏硬度、纤维化-4指数、空腹血糖、血脂参数、体重指数、血清脂联素和收缩压。研究人员进行了随机效应两两荟萃分析，并对两个共同主要结局进行了GRADE证据确定性评估。由于安全性结局的报告异质性高且常不完整，因此以叙述性方式综合。
结果：研究共纳入11项随机试验：692名参与者被随机分配至符合条件的比较组，其中642人参与了共同主要疗效分析。中等确定性证据表明，与单独背景治疗相比，加用SGLT2抑制剂可降低ALT（均数差[MD]，?7.56 U/L；95%置信区间[CI]，?11.24至?3.88）；然而，HbA1c未见明显或具有临床重要性的额外获益（MD，?0.09%；95% CI，?0.27至0.08；中等确定性）。中等确定性证据提示GLP-1RAs可适度降低ALT（MD，?6.71 U/L；95% CI，?11.53至?1.89），而低确定性证据提示HbA1c降低（MD，?0.48%；95% CI，?0.83至?0.14）。支持加用治疗的次要探索性发现存在，但未针对多重性进行校正。比较安全性无法可靠评估。
结论：在亚洲研究背景下开展的短期随机试验中，加用SGLT2抑制剂或GLP-1RAs可能改善选定的肝脏和代谢替代结局。现有证据不支持治疗类别排序，且由于随访时间短且若干比较基于稀疏证据，这些变化的持久性和临床意义仍不确定。由于不良事件报告异质且不完整，比较安全性也仍不确定。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420251231137。
1 引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2DM）在病理生理上具有相似性，包括胰岛素抵抗、异位脂质蓄积、氧化应激和慢性低度炎症。2021年全球约有5.37亿糖尿病患者，预计到2045年将增至7.83亿。约三分之二的T2DM患者估计合并MASLD，因此针对血糖控制和肝脏相关结局的疗法备受关注。
MASLD的临床表型在不同人群中存在差异。与西方人群相比，部分亚洲人群可能在较低体重指数（BMI）下即发生肝脂肪变性和代谢异常，该表型常被称为“瘦型MASLD”。内脏脂肪、胰腺胰岛素分泌能力和异位脂质沉积易感性的差异可能导致疾病表现和进展的差异。SGLT2抑制剂和GLP-1RAs在合并MASLD和T2DM患者中显示出有利的肝脏效应，但现有证据多来自非亚洲或种族异质性队列，限制了其对亚洲研究背景的普适性。
当前降糖策略常被升级或调整以满足血糖以外的目标，包括体重、心血管、肾脏和肝脏问题。在此背景下，加用治疗策略特别适用于T2DM合并MASLD患者，即评估在继续其他适当背景治疗的基础上加用一种特定药物所能带来的额外获益。背景降糖管理必须在随机组间相似，且在试验期间保持不变或遵循预设调整方案，否则伴随治疗的改变可能混淆与随机策略相关的结果。
然而，在相似背景治疗下的增量加用效应定义尚不明确。不同试验和荟萃分析在入选标准、疾病定义、基线代谢特征、治疗时长、结局测量和比较设计方面差异显著；许多证据综合将安慰剂、生活方式干预、常规治疗和活性降糖对照合并，而未平衡随机组间的背景治疗，这使得将特定肝脏和代谢效应归因于加用药物具有挑战性。其普适性亦不明确，因为多数综述涉及地理和种族异质人群，未对亚洲研究背景进行单独评估。直接比较较少，因此任何类别差异主要来自间接证据而非确立比较优效性。
因此，研究人员开展了一项系统评价和两两荟萃分析，纳入在亚洲国家开展的随机对照试验，评估在T2DM合并MASLD成人患者中，在可比较的背景降糖管理基础上加用SGLT2抑制剂、GLP-1RA或吡格列酮的增量肝脏和代谢效应，并检验了肝酶、肝脂肪变性和纤维化标志物、血糖控制、血脂参数和人体测量结局。
2 方法
原始方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（CRD420251231137），拟对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病患者中三种药物治疗进行网络荟萃分析。由于直接和间接证据之间存在统计学显著不一致性，计划中的网络荟萃分析未继续进行，分析改为基于直接比较的传统两两荟萃分析，当前分析方案已在PROSPERO追溯注册（CRD420261457952）。
2.1 检索策略
研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，截至2026年6月30日，检索T2DM、MASLD或非酒精性脂肪性肝病、三类治疗药物和随机试验的随机对照试验。两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论和共识解决。
2.2 筛选和合格标准
研究合格标准包括：参与者为亚洲研究背景下的T2DM合并MASLD或非酒精性脂肪性肝病成人；为前瞻性随机对照试验且随访至少12周；背景降糖管理在随机组间基线可比较且随访期间维持或按预设方案管理；随机对照评估在可比较背景管理上加用SGLT2抑制剂、GLP-1RA、吡格列酮或活性对照；报告至少一个预设主要或次要结局。排除非随机、非亚洲研究人群、背景治疗不可比较、允许非计划背景药物调整、使用可能影响结局的伴随降糖和/或保肝治疗、报告重复/重叠数据集以及结局数据不足的研究。
2.3 质量评估
两名研究人员使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具独立评估偏倚风险。由于RoB 2判断是针对结局的，因此对贡献于共同主要结局（ALT和HbA1c自基线变化）的每个随机比较分别进行评估。评估涵盖RoB 2的五个标准领域，并参考已发表报告及补充材料、方案、统计分析计划和试验注册信息。
2.4 数据提取
两名独立研究人员使用标准Excel表格提取研究设计、参与者人口学特征、诊断标准、基线临床特征、干预和对照方案、各臂背景降糖治疗、随访时长和预设结局。安全性数据包括不良事件、严重不良事件、因不良事件停药和其他退出原因。连续结局数据优先提取均值和标准差（SDs），当报告为中位数和范围时使用验证转换方法估算。当未报告变化评分SD时，按Cochrane手册公式计算。
2.5 数据综合与分析
统计分析使用R 4.0.3版meta包和Stata/MP 17版进行。连续结局以均数差（MDs）和95%置信区间（CIs）汇总。两两荟萃分析使用逆方差随机效应模型，研究间方差（τ2）采用DerSimonian–Laird法估计。对于多臂试验，仅纳入与预设分析相关的两两比较，同一荟萃分析中不重复计入共享组。统计异质性采用Cochran’s Q检验和I2统计量评估。森林图指示获益方向：对于较低值有利的结局，零线左侧值支持实验或加用治疗；对于较高值有利的结局，零线右侧值支持实验或加用治疗。进行了leave-one-out分析以评估单个研究对合并估计的影响。由于大多数合并分析包含少于10项研究，漏斗图被视为探索性分析。两个共同主要结局的分析优先，次要结局视为探索性，报告名义p值而未进行正式多重性校正。由于不良事件定义和报告格式异质且各臂数据常不可得，安全性结局以叙述性方式综合而非定量合并。
2.6 证据确定性
使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估每个预设两两比较中两个共同主要结局的证据确定性。随机证据从高确定性开始，在适当时因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚而降级。不精确性主要通过将95% CI与预设临床重要阈值比较并评估最佳信息量（OIS）来评估。HbA1c采用0.5个百分点的组间阈值，ALT采用基于AASLD指南的17 U/L降低作为情境性组织学相关反应阈值。
3 结果
3.1 纳入研究描述
共识别327条记录，去重和逐级筛选后，11项随机对照试验纳入定性和定量综合。共692名参与者被随机分配至符合条件的比较臂，642人参与共同主要疗效分析。参与者年龄范围为46.6至62.3岁。中位随访时长为24周（范围：12–28周）；试验在中国（n=3）、日本（n=4）、印度（n=2）、伊朗（n=1）和泰国（n=1）开展。
3.2 偏倚风险
针对两个共同主要结局的结局特异性RoB 2评估显示，ALT方面11项结果中6项为低偏倚风险，5项存在一定担忧；HbA1c方面6项为低风险，5项存在一定担忧。两项结局均无高偏倚风险结果。担忧主要来自随机化过程和报告结果的选择。开放标签设计本身不构成升高的偏倚风险判断，因为ALT和HbA1c均为客观实验室结局，不太可能受干预分配知晓的实质性影响。
3.3 肝酶
11项研究报告了ALT和AST变化。在5项试验共265名分析参与者中，SGLT2抑制剂加用至稳定背景治疗并与继续相同背景治疗比较，合并估计支持SGLT2抑制剂降低ALT（MD，?7.56 U/L；95% CI，?11.24至?3.88；p<0.001；I2=0%）。探索性AST估计亦支持SGLT2抑制剂（MD，?4.37 U/L；95% CI，?6.90至?1.83；p=0.001；I2=0%）。2项试验共113名分析参与者比较GLP-1RAs与匹配背景治疗，合并估计支持GLP-1RAs降低ALT（MD，?6.71 U/L；95% CI，?11.53至?1.89；p=0.006），而AST估计不精确且包含零值（MD，?4.93 U/L；95% CI，?9.90至0.03；p=0.052）。SGLT2抑制剂与吡格列酮的直接比较在ALT或AST方面未显示统计学明确差异。一项试验直接比较GLP-1RA与吡格列酮，在ALT方面支持GLP-1RA但AST方面不支持。
3.4 肝脂肪和肝脏硬度
4项随机对照试验共232名分析参与者报告了MRI-PDFF变化。2项试验共120名分析参与者的合并效应支持在背景治疗上加用SGLT2抑制剂（MD，?4.61个百分点；95% CI，?5.79至?3.43；p<0.001；I2=0%）。单试验估计支持GLP-1RA对比背景治疗（MD，?3.50个百分点；95% CI，?6.56至?0.44；p=0.025）以及GLP-1RA对比噻唑烷二酮类（MD，?2.50个百分点；95% CI，?3.67至?1.33；p<0.001）。6项随机对照试验共386名分析参与者评估了肝脏硬度测量（LSM），SGLT2抑制剂和GLP-1RAs均未显示与背景治疗相比一致的LSM降低，SGLT2抑制剂估计异质性高（I2=79.8%）且对敏感性分析不稳健。
3.5 血糖结局
11项随机试验中642名分析参与者贡献了HbA1c和空腹血糖数据。与匹配背景治疗相比，SGLT2抑制剂在HbA1c方面显示很少或无额外效应（MD，?0.09%；95% CI，?0.27至0.08；p=0.198），空腹血糖效应不精确（MD，?0.25 mmol/L；95% CI，?0.81至0.32；p=0.386）。GLP-1RAs降低了HbA1c（MD，?0.48%；95% CI，?0.83至?0.14；p=0.006）和空腹血糖（MD，?0.70 mmol/L；95% CI，?1.24至?0.16；p=0.011），无异质性。SGLT2抑制剂与噻唑烷二酮类的直接比较在两项结局上均未显示统计学明确差异。
3.6 血脂结局
甘油三酯方面，探索性合并估计支持SGLT2抑制剂和GLP-1RAs优于背景治疗，分别降低0.21和0.40 mmol/L，观察到的异质性小。高密度脂蛋白胆固醇方面，探索性估计未显示SGLT2抑制剂或GLP-1RAs与背景治疗相比的统计学明确效应。低密度脂蛋白胆固醇方面，探索性估计未显示任一药物类别与背景治疗相比的统计学明确差异，SGLT2抑制剂对比噻唑烷二酮类名义上支持SGLT2抑制剂（MD，?0.15 mmol/L；95% CI，?0.29至?0.01；p=0.035）。
3.7 其他代谢结局
4项试验共226名分析参与者报告了脂联素，SGLT2抑制剂与背景治疗之间未显示统计学明确差异，噻唑烷二酮类与SGLT2抑制剂相比与更高脂联素相关（SGLT2抑制剂减去噻唑烷二酮类MD，?5.64 μg/mL；95% CI，?7.17至?4.10；p<0.001）。5项试验共306名分析参与者报告了收缩压，探索性估计未显示统计学明确差异。
3.8 敏感性分析和发表偏倚
共同主要结局ALT和HbA1c的估计在leave-one-out分析中总体相似，若干次要估计亦相似。由于多数荟萃分析包含少于10项研究，漏斗图仅为探索性，无法可靠排除发表偏倚。
3.9 安全性结局
11项试验中安全性结局报告不一致。报告的不良事件包括胃肠道反应、低血糖、泌尿或生殖道感染、水肿、皮肤反应和孤立严重事件。因不良事件停药在服用恩格列净、达格列净、度拉糖肽和吡格列酮的参与者中均有报告。部分研究仅说明未发生显著或严重不良事件，其他研究未提供各臂事件计数。由于定义和报告格式不同且安全性数据不完整，未进行定量合并，比较安全性仍不确定。
4 讨论
本综述纳入在五个亚洲国家开展的11项随机对照试验，共692名参与者随机分配至符合条件的比较臂，642人参与共同主要疗效分析。与继续匹配背景治疗相比，加用SGLT2抑制剂降低ALT但HbA1c无或很少额外效应，而加用GLP-1RAs同时降低ALT和HbA1c。探索性次要结局提示若干肝脏和代谢标志物变化，包括AST、MRI-PDFF、甘油三酯、空腹血糖和BMI，但各结局和治疗类别的证据量和稳健性不同。SGLT2抑制剂与吡格列酮的直接比较在肝酶或血糖结局上未显示明确差异，多数GLP-1RA对比吡格列酮的证据来自单项试验。无合格试验直接比较SGLT2抑制剂与GLP-1RA。因此，现有证据不支持可靠的治疗排序或总体优效药物类别。
肝脏发现主要反映替代标志物和肝脂肪变性的短期变化，而非已证实的肝病改善。SGLT2抑制剂降低ALT、AST和MRI-PDFF，与既往氨基转移酶和肝脂肪结局证据大体一致。SGLT2抑制剂和GLP-1RAs均未显示一致的肝脏硬度改善，SGLT2抑制剂估计高度异质。12–28周的随访可能过短，无法检测有意义的纤维化相关组织重塑。氨基转移酶主要反映肝细胞损伤，MRI-PDFF量化肝脂肪含量，这些替代指标的改善本身并不确立MASH消退、纤维化逆转或肝脏相关临床事件减少。
直接活性对照证据亦需谨慎解读。SGLT2抑制剂与吡格列酮的头对头试验在ALT或AST方面未显示统计学明确差异，但试验数量少、样本量适中且随访短限制精确性和范围。GRADE评估提供高确定性，即观察到的ALT和HbA1c差异低于预设临床重要阈值，但这些优效性试验并非为确立等效性或非劣效性而设计，非显著性组间差异不应被解读为治疗等效性的证明。
观察到的效应幅度亦需谨慎临床解读。SGLT2抑制剂ALT降低7.56 U/L和GLP-1RAs降低6.71 U/L，以及SGLT2抑制剂AST降低4.37 U/L，代表适度的生化变化，不应被解读为组织学获益的证据。SGLT2抑制剂MRI-PDFF绝对降低4.61个百分点支持肝脂肪含量降低，但无法确定达到≥30%相对降低阈值的参与者比例。GLP-1RAs的HbA1c降低0.48个百分点可能对血糖管理有意义，但估计仅来自两项小试验，其95% CI跨过0.5个百分点阈值，累积信息量略低于计算OIS。
血糖和更广泛的代谢发现提示不同的短期反应模式而非治疗层级。与继续匹配背景治疗相比，SGLT2抑制剂未显示HbA1c或空腹血糖的明确额外降低，而GLP-1RAs同时降低两项结局。SGLT2抑制剂HbA1c估计较小可能部分反映基线血糖状态，但此解释仍属推测。GLP-1RAs的背景对照证据仅来自两项小试验，且无直接SGLT2抑制剂对比GLP-1RA比较可用。
现有数据不足以可靠比较治疗类别间的安全性。不良事件定义和报告差异显著，部分研究未提供各臂事件计数或仅报告未发生显著事件，定量合并不适当，比较安全性无法确定。
潜在机制提供生物学背景但未在本荟萃分析中检验。GLP-1RAs的体重和内脏脂肪减少、血糖控制和胰岛素敏感性改善可能降低肝脏脂质蓄积和脂毒性应激。SGLT2抑制剂诱导的糖尿和负能量平衡可能促进适度体重减轻和异位脂肪减少。PPAR-γ介导的脂肪组织变化、胰岛素敏感性改善和脂联素增加为吡格列酮较SGLT2抑制剂观察到更高脂联素提供合理解释。
限制于亚洲研究背景亦需谨慎解读。虽然部分亚洲人群中T2DM和MASLD可能在较低BMI下发生，但BMI不能完全捕捉内脏或代谢活跃脂肪，现有数据亦未确立种族特异性药理学反应。本综述的合格标准基于研究地点而非参与者种族，纳入试验在中国、日本、印度、伊朗和泰国开展，这些背景在身体组成、饮食、糖尿病表型、背景治疗和临床实践方面存在差异。
临床上，这些发现对个体化治疗考虑比对类别排序更有信息价值。治疗选择应考虑肝病严重程度、血糖和体重管理目标、心血管和肾脏合并症、给药途径、耐受性、安全性、可及性和患者偏好。SGLT2抑制剂已确立的心血管和肾脏获益主要来自本综述中肝脏特异性试验未代表的证据，应独立考虑。吡格列酮可用于选定患者的血糖管理，但潜在获益应与体重增加、水肿和心力衰竭风险相权衡。
司美格鲁肽的更新证据应独立于本综述的类别水平估计考虑。在3期ESSENCE试验中，司美格鲁肽2.4 mg在72周时改善了活检确诊MASH合并F2–F3纤维化成人的MASH消退和纤维化改善。司美格鲁肽随后在主要司法管辖区获得选定MASH合并中重度纤维化患者的监管授权。由于司美格鲁肽未出现在本综述合格试验中，这些药物特异性组织学数据不应外推至GLP-1RA类别。
需要充分把握度、长期头对头随机试验，特别是SGLT2抑制剂与GLP-1RAs的比较，采用标准化或方案定义的背景降糖管理。未来试验应纳入组织学结局或验证的纤维化相关终点、预设结局层级和多重性策略、标准化不良事件报告以及足以评估持久性和患者重要肝脏结局的随访。
4.1 优势和局限性
本荟萃分析的关键优势在于使用旨在保持随机组间背景降糖管理可比性的合格标准。局限性包括：仅纳入11项随机对照试验，692名参与者随机分配至符合条件的比较臂，642人参与共同主要疗效分析，许多比较仅由一或两项试验提供信息；随访范围12–28周，限制持久性和长期临床结局推断；多数肝脏相关结局为生化或影像替代指标，组织学数据不足；若干次要结局异质或对单项研究敏感，未进行正式多重性校正；安全性报告不一致且不完整；计划中的网络荟萃分析因一致性假设不满足而无法可靠解读；合格标准基于亚洲研究地点而非参与者种族，限制跨异质亚洲人群的普适性；最终两两分析在分析策略改变后追溯注册。
5 结论
在亚洲研究背景下开展的随机试验中，T2DM合并MASLD成人患者在可比较背景降糖管理基础上加用SGLT2抑制剂或GLP-1RA，可能在选定肝脏和代谢替代结局方面提供适度短期改善。与继续匹配背景治疗相比，SGLT2抑制剂降低ALT但HbA1c无或很少临床重要额外效应，而GLP-1RAs同时降低ALT和HbA1c。次要肝脏和代谢结局的发现仍为探索性，因多重性、若干终点证据稀疏以及部分估计的异质性或有限稳健性。吡格列酮的证据主要来自活性对照试验，不足以可靠估计其与单独继续背景治疗相比的增量效应。
现有证据不足以对这些药物类别进行排序，亦不足以确立SGLT2抑制剂或GLP-1RAs在肝脏相关结局方面优于吡格列酮。直接头对头证据稀疏，无合格试验比较SGLT2抑制剂与GLP-1RAs，若干比较仅依赖一或两项小试验。短随访、依赖生化和影像替代指标以及不一致和不完整的安全性报告进一步限制关于持久肝脏相关临床获益和比较安全性的结论。治疗决策应保持个体化，而非基于本荟萃分析推断的类别层级。需要充分把握度、长期头对头随机试验，采用标准化或方案定义的背景治疗、预设结局层级、标准化不良事件报告和临床有意义的肝脏终点以阐明比较获益和风险。
