基于虚拟现实利用自然元素改善心力衰竭患者注意力、自我护理及健康相关生活质量的认知恢复干预

《Journal of Cardiovascular Nursing》：A Virtual Reality-Based Cognitive Restorative Intervention Using Nature to Improve Attention, Self-Care, and Health-Related Quality of Life in Heart Failure

　　

背景：认知功能障碍在心力衰竭（HF）患者中普遍存在，并能预测更差的健康结局。

目标：本研究的目的是测试新开发的基于自然环境的虚拟现实认知恢复干预（Nature-VR）在改善注意力、HF 自我护理以及健康相关生活质量（HRQL）方面的初步疗效，并与使用城市环境的主动对照组（Urban-VR）进行比较。探索干预对其他认知领域的影响。

方法：采用 2 组单盲试点随机对照试验设计。随机分配至 Nature-VR 组的参与者在虚拟现实头戴设备上观看自然环境的球面图像，每天 10 分钟，每周 5 天，持续 4 周（共 200 张图像）。随机分配至 Urban-VR 组的参与者观看城市环境的球面图像，其干预交付方式和时间与 Nature-VR 组相匹配。在基线、4、8、26 和 52 周收集数据。

结果：73 名参与者中，68 名（93%）完成了干预或对照条件。51 名（70%）完成了研究。线性混合模型显示，在注意力、HF 自我护理或 HRQL 方面，组别与时间的交互作用不显著。发现 HF 自我护理（所有量表）存在显著的时间效应（P < .001）。在调整协变量后，在 4 周时，通过言语流利度测试 - 字母 F 衡量的执行功能在 Nature-VR 组参与者中的改善程度优于 Urban-VR 组（P = .041）。

结论：与 Urban-VR 相比，Nature-VR 在注意力、HF 自我护理和 HRQL 方面未显示出初步疗效。有初步证据表明 4 周时执行功能有所改善。应考虑与干预反应性相关的因素以及优化认知干预策略。

新颖和重要之处

基于自然环境的虚拟现实认知恢复干预（Nature-VR）与使用城市环境的虚拟现实主动对照组（Urban-VR）相比，未导致注意力、心力衰竭自我护理或健康相关生活质量显著改善。

干预组和对照组随着时间的推移，自我护理和健康相关生活质量均有显著改善。

在考虑协变量后，与 Urban-VR 相比，使用 Nature-VR 在 4 周时显示出执行功能改善的初步证据，表明通过虚拟现实技术与自然互动可能带来认知益处。

心力衰竭（HF）是一种危及生命的状况，影响美国约 670 万成年人。1 HF 患者因脑血管灌注减少，在注意力、记忆力和执行功能领域经历认知功能障碍（24%–40%）。2–4 美国心脏协会近期的一项科学声明指出，认知功能障碍是 HF 的常见迹象，因无法识别和应对恶化症状而导致自我护理能力下降。5 除症状感知和管理外，认知功能障碍还与 HF 中较低的用药和饮食依从性相关。6–8 此外，认知功能障碍与健康相关生活质量（HRQL）较差相关。9

注意力是一个支持其他认知领域（如记忆力和执行功能）的基础认知领域。10 HF 患者的注意力功能可能比非 HF 患者更差。2,11,12 很少有研究测试改善 HF 患者注意力的非药物干预措施。13,14 在前两项受注意力恢复理论指导的研究中，13,14 注意力是目标，且使用自然环境来恢复注意力。15–17 简而言之，注意力恢复理论认为过度使用注意力（在理论中确切地说是“定向注意力”，这是人们用来完成任务的“费力”注意力）会导致注意力疲劳。15 虽然注意力疲劳会降低有效执行任务的能力，但通过与自然环境的互动可以恢复注意力。15,16

最初，在一项针对 20 名社区居住的 HF 患者和 20 名年龄和教育程度匹配的健康成年人的试点随机交叉研究中进行了测试。与在笔记本电脑上观看 50 张城市照片（如带有标志的道路、停车库）7 分钟的主动对照条件相比，在笔记本电脑上观看 50 张自然图片（如山脉、溪流）7 分钟的认知恢复干预在合并样本的干预后即刻改善了注意力。13 与对照条件相比，干预的效果量非常小至小（Cohen's d = 0.02–0.45），且在 HF 患者中观察到的统计效能较低（范围：2.4%–15.4%）。13

开发了认知恢复干预的新原型，使用虚拟现实（VR）头戴设备显示自然的三维照片，以提供比二维计算机屏幕更具沉浸感的体验，并增加干预的效果量。14 原型在研究完成度、安全性、参与者满意度以及与前序基于笔记本电脑的干预相比注意力潜在改善方面确认可行性（每组 n = 5）。14

基于自然（Nature-VR）的全规模基于 VR 的认知恢复干预和基于城市环境（Urban-VR）的主动对照条件是基于原型干预在注意力方面的潜在积极改善而开发的。18 进行当前研究是为了测试 Nature-VR 在改善 HF 患者主要结局（注意力）和次要结局（HF 自我护理和 HRQL）方面的初步疗效。假设是：与 Urban-VR 主动对照条件相比，Nature-VR 干预在 52 周内改善 HF 患者的注意力（假设 1）、HF 自我护理（假设 2a）和 HRQL（假设 2b）。探索性目标是测试 Nature-VR 对全局认知、记忆力、执行功能和语言的初步疗效。

方法

设计和程序

使用自然环境恢复注意力的认知干预（CORE）研究是一项 2 组单盲试点随机对照试验（19CDA34520006, NCT 04485507）。该研究获得了印第安纳大学机构审查委员会的批准。

研究方案已另行发表。18 数据于 2020 年 7 月至 2022 年 6 月通过远程电话访谈收集。由于 2019 冠状病毒病（COVID-19）大流行，使用电话访谈而非面对面访谈。简而言之，由数据收集研究助理通过电话获得口头知情同意，并记录在研究记录中。数据收集研究助理进行基线访谈，以评估参与者特征和结局变量。基线数据收集后，干预研究助理使用纳入研究电子数据捕获的简单随机化方法以 1:1 比例随机分配参与者。干预研究助理使用书面干预手册提供标准化指示，并使用回授法确认干预指示的接收。在 4 周干预阶段期间，干预研究助理进行每周电话通话，以监测干预进展并解决技术问题。干预阶段后，对组别分配设盲的数据收集研究助理在基线后 4、8、26 和 52 周进行随访访谈。

参与者

参与者从之前完成 MEMOIR-HF 研究（NR016116; NCT#03035565）的研究参与者名单中招募。19 联系那些同意在未来研究中被联系的 MEMOIR-HF 对照组（计算机填字游戏和常规护理组）参与者参与当前研究。

样本量 74 是基于之前研究中呈现的效果量确定的，18 以实现注意力的 84% 效能，考虑到预期的 19% 流失率。纳入标准为（1）年龄大于 21 岁；（2）经超声心动图验证的慢性 HF C 期诊断（未包括 A 期 [HF 风险] 和 B 期 [HF 前期]，因为它们不符合 HF 的临床标准）；以及（3）英语流利。排除标准为（1）视力障碍；（2）神经系统疾病诊断（如阿尔茨海默病）；以及（3）轴 I 精神疾病（如精神分裂症）。

Nature-VR 干预和 Urban-VR 主动对照条件

在注意力恢复理论的指导下，Nature-VR 干预和 Urban-VR 主动对照条件由研究团队成员（M.J., S.J.P., 和 J.R.）开发。18 随机分配至 Nature-VR 的参与者被要求在 VR 头戴设备 OculusGo 上观看 200 张自然环境的球面照片（如公园、山脉和日落）。干预剂量为每天 10 分钟（每组 10 张图像，每张图像自动显示 1 分钟），每周 5 天，持续 4 周，总计 200 分钟（=3.3 小时）。14,20 CogniScape360 软件由主要研究者和印第安纳大学高级可视化实验室团队开发，用于按计划显示照片并自动推进。

随机分配至 Urban-VR 主动对照条件的参与者被要求使用 VR 头戴设备 OculusGo 上的 CogniScape360 软件观看 200 张城市环境的球面照片（如诊所检查室和停车场）。时间量（200 分钟）和频率（每天 10 分钟，每周 5 天）与 Nature-VR 干预相匹配。

在干预阶段期间，两组的参与者均接收干预研究助理的每周电话通话，以监测干预忠实度。21 通过花费在 CogniScape360 软件上的时间来评估对干预和对照条件的依从性，该软件具有由调查者设计的时间戳功能。此外，为参与者提供活动日志，以记录他们每天指定的活动。在活动日志中，指示参与者记录每组 10 张图片的沉浸感（1–5 量表，1 为“完全没有”，5 为“极度沉浸”）和偏好（1–10 量表，1 为“完全不喜欢”，10 为“非常喜欢”）。

测量

主要结局注意力使用 2 项神经心理学测试测量，即口头连线测试和数字广度测试。22 口头连线测试 23 是基于纸笔的连线测试的修改版本。24 口头连线测试旨在评估不带视觉和运动成分的注意力 23 并适用于电话施测。完成测试时，要求参与者尽快从 1 数到 25（A 部分），并在数字中穿插字母（如 1-A-2-B…）计数，直到达到数字 13（B 部分）。记录完成 A 部分和 B 部分的时间，分数越低表明注意力表现越好，因为反应时间更快。口头连线测试的效度和信度已有记录。25

数字广度测试旨在通过要求参与者回忆并重复他们听到的一系列数字来评估注意力和工作记忆。26 测试有 2 个部分：正序测试，数字按确切顺序重复，以及倒序测试，数字按反向顺序重复。记录参与者正确重复的最长数字长度。分数越高表明注意力越好（可能范围：0–9）。记录了与注意力和工作记忆的中等信度和效度。25 对于数字广度测试的电话评估，在老年女性中确认了测试 - 重测信度和与面对面评估的同期效度。27

次要结局 HF 自我护理使用心力衰竭自我护理指数（版本 7.2）评估。28 该指数有 4 个量表：自我护理维护、自我护理管理、症状感知和自我护理信心。对各个量表项目进行求和，然后通过将原始分数转换为总可能分数的百分比来标准化，得出 0 到 100 的最终分数。分数越高表明自我护理越好。分数小于 70 表示自我护理差。28 效度和信度已有记录。28

次要结局 HRQL 使用明尼苏达心力衰竭生活问卷（LHFQ）评估。29 LHFQ 包含 21 个项目，回答量表从 0 到 5，参与者评分他们的 HF 在过去一个月中如何阻止他们按照想要的方式生活。可能分数范围从 0 到 105，分数越高表明 HRQL 越差。效度和信度已广泛记录。30–32

为探索性目标评估了全局认知、记忆力、执行功能和语言。

整体认知能力通过蒙特利尔认知评估量表（蒙特利尔认知评估量表，电话施测盲法版本，范围：0–22）进行评估。33 言语记忆通过霍普金斯言语学习测试 -12 词列表延迟回忆（范围：0–12）34 和工艺故事 21 测试 - 短故事延迟回忆（范围：0–21）35 进行评估。执行功能通过言语流畅性测试进行评估，要求参与者在 60 秒内生成以特定字母（即 F 和 L）开头的单词。35 语言能力通过类别流畅性测试进行评估，要求参与者在 60 秒内生成给定类别（即动物、蔬菜）中的单词，以及言语命名测试，该测试要求根据提供的简短描述命名特定项目（范围：0–50）。35 这些测试的得分越高表明表现越好。在基线时收集了人口统计学变量（如年龄、教育程度、性别、种族和民族）和临床特征（如体重指数，根据自报体重和身高计算；左心室射血分数 [LVEF]、纽约心脏病协会 [NYHA] 分级，以及从电子健康记录中获取的合并症）。载脂蛋白 Eε4 等位基因 (APOE4) 是痴呆和认知衰退的危险因素，36 是在基线时获得的唾液样本中收集的 11,36，使用了来自 DNA Genotek（加拿大渥太华）的 OGR-600 唾液试剂盒。载脂蛋白 Eε4 等位基因状态（即存在或不存在）在印第安纳大学生物样本库进行分析。统计分析使用描述性统计来描述总样本和按组分组的总体人口统计学和临床变量。进行独立样本 t 检验和 Fisher 精确检验，以比较组间基线人口统计学和临床变量的等效性差异。使用 Wilcoxon 秩和检验和卡方检验比较组间的干预依从性。使用一系列线性混合模型测试假设 1，自变量为组别、时间和组别 - 时间交互作用。37,38 为每个注意力测试的原始分数创建了单独的模型。使用意向性治疗原则以最大限度地减少组间差异脱落的影响。使用相同的线性混合模型分析策略测试假设 2a（心力衰竭自我护理）和 2b（HRQL）。探索性目标即自然 -VR 对其他认知领域的影响，使用相同的方法，采用线性混合模型，对每个结果测量值进行组别、时间和组别 - 时间交互作用分析。年龄、教育程度、性别、心力衰竭严重程度（即 NYHA 分级）、APOE4 状态和对干预的依从性作为组别、时间和组别 - 时间交互作用主效应的协变量进行检查。选择这些变量是因为高龄、男性、低教育程度、更严重的心力衰竭和 APOE4 状态是认知功能障碍的危险因素，2,8,36,39,40 且干预依从性可以影响认知变化。41 然后，将这 6 个协变量加入校正后的线性混合模型中。使用 SAS/STAT Software，版本 9.4（SAS Institute Inc. Cary, North Carolina）分析数据。显著性水平为 alpha <.05。结果共有 75 名参与者同意，73 名随机分组，59 名（81%）完成了本研究（图 1）。总样本中 56.2% 为女性，43.8% 为男性。平均年龄为 66.3 岁，平均教育年限为 14.3 年，平均 LVEF 为 50.4%（表 1）。与城市 -VR 对照组的参与者相比，自然 -VR 干预组的参与者体重指数显著更高（37.4 vs. 32.1），且携带 APOE4 的参与者比例较低（20.0% vs. 44.1%）。表 1.基线时按组划分的患者特征 (N = 73)变量总体 (N = 73)自然 -VR 干预 (n = 37)城市 -VR 对照 (n = 36)P 值年龄，岁66.3?±?12.067.9?±?12.964.7?±?10.8.264教育年限14.3?±?2.214.2?±?2.214.4?±?2.3.665性别，n (%)?女性41 (56.2)23 (62.2)18 (50.0).295?男性32 (43.8)14 (37.8)18 (50.0)种族，n (%)?亚洲人1 (1.4)0 (0.0)1 (2.8).875a?黑人或非裔美国人12 (16.4)6 (16.2)6 (16.7)?白人60 (82.2)31 (83.8)29 (80.6)民族，n (%)?非西班牙裔或拉丁裔73 (100.0)37 (100.0)36 (100.0)不适用NYHA 分级，n (%)?I/II 级33 (52.4)18 (54.5)15 (50.0).718?III 级30 (47.6)15 (45.5)15 (50.0)?缺失 1046LVEF, %50.4?±?14.552.4?±?14.448.5?±?14.4.254合并症，n (%)b?高血压56 (80.0)29 (80.6)27 (79.4).905?房颤34 (48.6)18 (50.0)16 (47.1).806?慢性肾病24 (34.3)13 (36.1)11 (32.4).741?糖尿病38 (58.6)23 (63.9)15 (44.1).097?慢性阻塞性肺病19 (27.1)10 (27.8)9 (26.5).902?阻塞性睡眠呼吸暂停28 (40.0)14 (38.9)14 (41.2).845?短暂性脑缺血发作9 (12.9)4 (11.1)5 (14.7).731a?卒中9 (12.9)4 (11.1)5 (14.7).731a?抑郁症13 (18.6)8 (22.2)5 (14.7).419?COVID-19 感染8 (11.0)5 (13.5)3 (8.3).711a体重指数34.8?±?9.737.4?±?10.432.1?±?8.3.020*体重指数分类，n (%)?18.5–24.9, 正常8 (11.0)2 (5.4)6 (16.7).258a?25.0–29.9, 超重21 (28.8)10 (27.0)11 (30.6)?30.0 及以上，肥胖44 (60.3)25 (67.6)19 (52.8)抑郁症状，PHQ-85.7?±?4.85.9?±?5.05.4?±?4.6.621利手性，n (%)?右利手66 (90.4)34 (91.9)32 (88.9).711a?左利手7 (9.6)3 (8.1)4 (11.1)APOE4 状态，n (%)?存在 (ε3/ε4, ε4/ε4, 或 ε2/ε4)22 (31.9)7 (20.0)15 (44.1).032*?不存在 (ε3/ε3, ε2/ε2, ε2/ε3)47 (68.1)28 (80.0)19 (55.9)?缺失 422除非另有说明，数值为数量 (%) 或均值±标准差。缩写：APOE4, 载脂蛋白 E ε4 等位基因；COVID-19, 2019 冠状病毒病；LVEF, 左心室射血分数；N/A, 不适用；NYHA, 纽约心脏病协会；PHQ, 患者健康问卷。aFisher 精确检验。b来自电子健康记录的合并症样本量为 68：自然 -VR 为 36，城市 -VR 为 32。合并症是在 52 周的研究参与期间使用大学医院的电子病历收集的。*P < .05。打开多媒体模式图 1.打开多媒体模式 CORE 研究的 CONSORT 图。依从性在自然 -VR 和城市 -VR 条件下的呈现见表 2。组间在平均花费时间（分钟）、80% 和 90% 依从率方面没有统计学显著差异。重要的是，与城市 -VR 的参与者相比，自然 -VR 组的参与者报告的沉浸感（中位数 3.9 vs. 3.2）和偏好（中位数 7.5 vs. 5.5）水平显著更高。表 2.干预依从性、沉浸感和偏好变量自然 -VR (n = 37)城市 -VR (n = 36)P 值依从性分钟数 ?, 均值±SD (中位数)163.6?±?57.5 (199.4)170.8?±?58.7 (199.7).459a?依从性≥推荐时间 90%，180 分钟，n (%)24 (64.9)28 (77.8).223b?依从性≥推荐时间 80%，160 分钟，n (%)26 (70.3)28 (77.8).465b沉浸感，均值±SD, 范围 1–5 (中位数)3.5?±?1.1 (3.9)3.1?±?1.0 (3.2).029*a偏好，均值±SD, 范围 1–10 (中位数)6.8?±?2.6 (7.5)5.3?±?2.2 (5.5).008*a沉浸感的组样本量分别为自然 -VR 34 和城市 -VR 34。偏好的组样本量分别为自然 -VR 33 和城市 -VR 34。aWilcoxon 秩和检验。b卡方检验。*P < .05。?包括因虚拟现实头显时间戳数据下载出现技术错误，对 3 名受试者自我报告的干预日志进行的插补值。对于通过口头连线测试 A 和数字广度前向和后向测量的注意力，没有统计学显著的组别 - 时间交互作用（表 3）。假设 1 未得到支持。口头连线测试 B 得分存在统计学显著的组别 - 时间交互作用，但方向与假设相反。表 3.主要和次要结果的线性混合模型 (N = 73)测量值访问观察到的均值和 SD混合模型 P 值自然 -VR城市 -VR组别时间组别×时间主要结果：注意力?口头连线测试 A??基线9.8?±?3.39.0?±?4.6.675.381.591??4 周10.0?±?4.09.7?±?5.1??8 周10.0?±?4.09.5?±?5.0??26 周10.0?±?3.09.1?±?5.3??52 周11.0?±?4.89.5?±?6.5?口头连线测试 B??基线37.1?±?14.839.4?±?20.9.729.467.047*??4 周36.8?±?17.338.3?±?20.0??8 周34.6?±?16.634.7?±?19.7??26 周38.2?±?25.030.3?±?9.5??52 周37.2?±?17.932.5?±?18.6?数字广度前向??基线6.9?±?1.37.0?±?1.2.590.163.486??4 周7.2?±?1.27.2?±?1.4??8 周7.1?±?1.27.3?±?1.3??26 周6.9?±?1.47.3?±?1.5??52 周7.0?±?1.47.4?±?1.0?数字广度后向??基线4.9?±?1.64.5?±?1.4.694.447.159??4 周4.5?±?1.64.8?±?1.7??8 周5.1?±?1.35.0?±?2.1??26 周4.9?±?1.34.8?±?1.8??52 周4.9?±?1.64.9?±?1.6次要结果：心力衰竭自我护理?SCHFI 自我护理维护??基线69.5?±?13.367.6?±?10.7.327<.001*.637??4 周74.0?±?10.269.2?±?11.9??8 周73.0?±?10.471.5?±?10.2??26 周77.1?±?10.473.5?±?11.9??52 周75.5?±?9.673.4?±?11.5?SCHFI 自我护理管理??基线67.8?±?14.961.1?±?15.8.065<.001*.906??4 周71.1?±?17.367.3?±?12.4??8 周72.4?±?16.267.2?±?11.4??26 周77.0?±?13.271.4?±?16.8??52 周77.5?±?8.671.7?±?14.0?SCHFI 症状感知??基线77.2?±?14.071.5?±?16.9.004*<.001*.542??4 周79.2?±?11.073.9?±?12.1??8 周81.6?±?11.674.1?±?13.8??26 周84.6?±?8.174.4?±?17.9??52 周83.8?±?8.377.0?±?10.9?SCHFI 自我护理信心??基线78.8?±?12.778.8?±?13.7.362<.001*.258??4 周83.4?±?14.083.4?±?13.5??8 周83.8?±?14.181.8?±?11.3??26 周84.1?±?9.183.0?±?15.5??52 周90.3?±?10.183.7?±?12.2次要结果：健康相关生活质量?LHFQ??基线32.4?±?24.526.1?±?17.8.041*.047*.192??4 周37.1?±?20.624.5?±?17.7??8 周32.7?±?21.124.5?±?19.1??26 周28.1?±?19.323.0?±?19.6??52 周26.2?±?16.220.6?±?16.3缩写：HF, 心力衰竭；LHFQ, 明尼苏达心力衰竭生活质量问卷；SCHFI, 心力衰竭自我护理指数。*P < .05。对于心力衰竭自我护理指数的 4 个量表（即自我护理维护、自我护理管理、症状感知和自我护理信心）没有统计学显著的组别 - 时间交互作用（表 3）。假设 2a 未得到支持。两个组在 4 个自我护理量表上随时间均有统计学显著的改善（所有 P 值 <.001）。自然 -VR 组在症状感知量表上的得分显著高于城市 -VR 组（P = .004）。对于 LHFQ，没有统计学显著的组别 - 时间交互作用（P = .192）（表 3）。假设 2b 未得到支持。LHFQ 在组别（P = .041）和时间（P = .047）上存在统计学显著的效应，表明两个组的健康相关生活质量随时间有所改善。对于探索性目标，在整体认知、记忆和语言的测试中，没有统计学显著的组别 - 时间交互作用。在线性混合模型中，通过言语流畅性测试测量的执行功能发现了统计学显著的组别 - 时间交互作用（字母 F 的 P = .033，字母 L 的 P = .029），但方向与假设相反（表 4）。随时间推移，城市 -VR 参与者的执行功能改善比自然 -VR 参与者更多。表 4.探索性结果的线性混合模型 (N = 73)测量值访问观察到的均值±SD混合模型 P 值自然 -VR城市 -VR组别时间组别×时间MoCA 盲法：整体认知?基线19.9?±?1.919.9?±?2.3.563.125.782?4 周20.1?±?2.520.6?±?1.9?8 周19.7?±?2.720.2?±?1.8?26 周20.1?±?1.820.4?±?2.1?52 周19.6?±?3.620.8?±?1.9HVLT 延迟回忆：记忆?基线8.7?±?2.88.9?±?2.7.642.001*.785?4 周8.4?±?3.48.9?±?3.2?8 周8.7?±?3.09.9?±?2.0?26 周9.5?±?2.69.6?±?2.3?52 周9.1?±?3.19.9?±?2.8工艺故事延迟回忆，释义：记忆?基线14.2?±?3.414.9?±?3.8.429<.001*.905?4 周15.7?±?3.416.4?±?3.6?8 周16.9?±?3.917.5?±?3.2?26 周17.3?±?3.317.1?±?2.6?52 周17.6?±?3.617.2?±?3.1言语流畅性—字母 F：执行功能?基线12.8?±?4.812.9?±?5.1.965.136.033*?4 周14.4?±?6.013.3?±?4.6?8 周13.1?±?5.015.3?±?4.8?26 周14.2?±?5.814.4?±?4.7?52 周13.6?±?6.615.8?±?4.9言语流畅性—字母 L：执行功能?基线12.3?±?5.211.9?±?4.9.995.001*.029*?4 周14.9?±?6.313.5?±?4.8?8 周13.0?±?4.715.1?±?4.5?26 周13.2?±?5.413.8?±?4.4?52 周13.1?±?5.814.8?±?4.6类别流畅性—动物：语言?基线21.4?±?6.521.0?±?6.4.594.303.579?4 周21.2?±?6.222.4?±?6.4?8 周20.4?±?6.722.4?±?5.2?26 周22.5?±?5.622.0?±?3.8?52 周21.3?±?7.522.8?±?5.1类别流畅性—蔬菜：语言?基线14.5?±?4.614.5?±?5.4.775.204.491?4 周14.4?±?5.014.8?±?4.9?8 周15.5?±?5.516.1?±?4.9?26 周15.8?±?4.314.4?±?3.7?52 周14.8?±?4.714.9?±?4.0言语命名测试：语言?基线47.4?±?2.847.8?±?2.9.763<.001*.588?4 周48.8?±?2.348.9?±?2.3?8 周49.2?±?1.949.8?±?0.9?26 周49.3?±?2.049.7?±?0.9?52 周49.6?±?1.149.8?±?0.7缩写：HVLT, 霍普金斯言语学习测试；MoCA, 蒙特利尔认知评估；SD, 标准差。*P < .05。在包含 6 个协变量的校正线性混合模型中（补充数字内容 1，附录 A，https://links.lww.com/JCN/A401），与城市 -VR 参与者相比，自然 -VR 参与者在第 4 周（组别×时间β= ?1.08，标准误= 0.40，P = .009）和第 26 周（组别×时间β= ?0.79，标准误= 0.39，P = .050）的数字广度后向平均得分显著下降，这与假设方向相反。同样，自然 -VR 参与者在第 52 周的口头连线测试 B 反应时间显著慢于城市 -VR 参与者（组别×时间β= 8.04，标准误= 3.42，P = .024）。在校正模型中，口头连线测试 A 和数字广度前向未发现显著的组别 - 时间交互作用。在关于心力衰竭自我护理次要结果的校正线性混合模型中（补充数字内容 1，附录 A，https://links.lww.com/JCN/A401），自我护理管理得分在自然 -VR 和城市 -VR 组在第 4 周（时间β= 7.04，P = .015）均有改善，这是干预后即刻，且显著改善持续到第 52 周的随访访谈（β范围从 7.04 到 14.74）。同样，在自我护理维护和症状感知中发现了显著的时间效应，显示出在不同时间点的自我护理显著变化。然而，未发现统计学显著的组别 - 时间交互作用。尽管在 HRQL 的线性混合模型中存在组别和时间效应（表 3），但这些效应在包含协变量的校正模型中消失了（补充数字内容 1，附录 A，https://links.lww.com/JCN/A401）。此外，校正模型中也没有统计学显著的组别 - 时间交互作用。在关于探索性结果的校正线性混合模型中（补充数字内容 1，附录 B，https://links.lww.com/JCN/A401），言语流畅性测试 - 字母 F 试验存在显著的组别 - 时间交互作用（β= 2.31，标准误= 1.10，P = .041），表明在第 4 周（干预后即刻），与城市 -VR 参与者相比，自然 -VR 参与者的执行功能改善更多。讨论 CORE 研究的重要性在于它是首批理论驱动的随机对照试验之一，旨在测试使用自然设计的基于 VR 的认知恢复干预在心力衰竭（图 2）中改善注意力、自我护理和 HRQL 的初步疗效。没有统计学显著的组别 - 时间交互作用支持自然 -VR 改善结果优于城市 -VR。具体而言，主要结果注意力在自然 -VR 后未改善，这可以通过 4 个潜在原因来解释。首先，大多数参与者特征达到了基线等效性，但 APOE4 状态除外。新兴证据表明，携带 APOE4 的人尽管衰退加速，但对认知干预的反应可能更好。42,43 其次，纳入了有多重合并症的参与者，以确保具有良好的代表性的心力衰竭样本以实现普遍性，但一些合并症（例如导致不可逆脑损伤的卒中）可能限制了干预的潜在益处。尽管干预依从性充足，但自然 -VR 未导致注意力改善，这需要在心力衰竭人群的背景下进一步优化以最大化干预效果（例如，增加剂量和/或持续时间，控制额外的混杂/合并症条件）。第三，两组均提供了每周电话呼叫的护士强化，这可能作为干预的一部分，特别是考虑到在 COVID-19 大流行期间采用的强制性社交距离。第四，自然 -VR 干预可能不够强大，无法在主动对照组上产生显著改善。例如，与城市 -VR 相比，自然 -VR 发现了更高的沉浸感和偏好——这支持了干预的理论和设计——但注意力在自然 -VR 后未改善。

未来的研究可能需要进一步调查自然的恢复性成分与注意力改善之间的联系，特别是针对患有严重心力衰竭（HF）的这类人群。

打开多模态媒体 图 2。打开多模态媒体 本研究的理论框架。

如上所述，与城市 VR 组相比，自然 VR 组对沉浸感和偏好的感知更高，这一发现可能在理论上具有重要意义。通过 VR 头戴设备提供认知恢复干预的主要原因是为了密切模拟自然并使参与者沉浸在自然中。自然 VR 干预经过精心设计，并针对 Kaplan15 所描述的自然恢复环境进行了有效性 18 评估。在城市 VR 主动对照条件下使用 VR 头戴设备，以在交付模式上与自然 VR 相匹配。自然 VR，特别是沉浸感和偏好，似乎正在中介干预对结果的影响，这似乎是合理的。这是未来研究的一个重要且有前景的领域。需要进行研究以深化对沉浸感和偏好的概念化，开发这些概念的新测量方法，将其整合到支持自然 VR 的理论中，并将它们作为中介变量进行评估。

有趣的是，在 52 周内，两组参与者的 HF 自我护理和 HRQL 次要结果测量指标随时间推移均有统计学显著的改善。在使用 HF 自我护理的 6 个协变量（即维护、管理和症状感知）调整线性混合模型后，结果依然保持。例如，表明 HF 自我护理的 SCHFI 评分有所改善，自我护理管理方面有显著变化（从基线到 52 周，自然 VR 组平均变化 12.8，城市 VR 组 11.3），这在临床上是重要的（最小临床重要差异 = 8 分变化 28）。同样，LHFQ 评分改善了约 6 分，这在临床上是重要的（最小临床重要差异 = 5 分变化 31）。随时间推移的改善很有趣，因为 HF 是一种致残性疾病。对此发现的替代解释可能是所有参与者都在心脏诊所接受了指南导向的优化医疗护理，以及来自作为护士的干预研究助理（RAs）的每周电话，特别是在与 COVID-19 相关的强制社交距离期间，这可能改善了结果。此外，自然 VR 主要基于注意力恢复理论针对注意力，但并未专门设计为 HF 自我护理干预。未来的研究可能需要将改善注意力的理论扩展到自我护理等行为变化及其与 HRQL 的关联。

在探索性变量中也发现了类似的结果。总体而言，除了执行功能外，探索性变量没有统计学显著的组间与时间交互作用。鉴于注意力的改善不显著，事后分析中执行功能的改善需要谨慎解释。执行功能是指执行目标导向行为（例如，计划、解决问题）所需的高级认知过程，这些过程由其他认知领域如注意力和工作记忆支持 44,45。与注意力和记忆一样，执行功能常被报道为 HF 中受损的认知领域 2,11,12。因此，鉴于能有效改善 HF 患者执行功能的治疗管理有限，本研究中执行功能的改善是有前景的 46,47。

此外，通过语言流畅性测试 - 字母 F 和 L 测量的执行功能，在 52 周内，城市 VR 对照条件下的参与者比自然 VR 干预条件下的参与者改善更多。然而，在调整了 6 个协变量后，语言流畅性测试 - 字母 F 试验的方向发生了变化，在 4 周时，自然 VR 干预与城市 VR 相比改善更多。语言流畅性测试 - 字母 L 试验不再存在显著的组间与时间交互作用，且 6 个协变量中的 4 个（即年龄、教育程度、HF 严重程度、APOE4 状态）预测了探索性结果变量。鉴于协变量导致干预效应方向的变化，未来的研究应继续将这些人人口学和临床变量包含在分析中，以隔离干预的真实和精确效应。

本研究至少有 3 个局限性。首先，由于 COVID-19 大流行，原始方案被修改，限制了使用最初计划的措施进行面对面数据收集。其次，缺少每个时间点对 HF 严重程度的直接评估，这可能影响结果的变异性，特别是注意力。最后，样本量是基于初步数据针对主要结果计算的，但仍然相对较小。

总之，在这项 C 期 HF 研究中，与城市 VR 主动对照条件相比，自然 VR 干预并未显著改善注意力、HF 自我护理和 HRQL。然而，初步证据表明对执行功能有潜在益处。心力衰竭自我护理和 HRQL 在 52 周的随访期间在两组中均有改善。鉴于缺乏针对 HF 认知障碍的安全有效的药物治疗，开发和测试如自然 VR 等非药物干预对于认知健康至关重要。为了优化干预效力，未来的研究应探索针对特定的认知领域（例如，单一领域与多个领域）并识别干预响应者。临床医生应评估 HF 中的认知问题，并将大脑健康策略纳入 HF 常规护理。

致谢
我们感谢以下人员/机构的支持：印第安纳大学高级可视化实验室和 Chauncey Frend 硕士，为干预和对照条件开发提供技术支持；印第安纳大学临床和转化支持实验室的 Robert Orr 博士，负责标本处理和储存；费城儿童医院负责 BDNF 基因分析；印第安纳大学生物样本库负责 APOE 基因数据分析。印第安纳生物样本库和印第安纳临床与转化科学研究所的资金部分来自美国国家卫生研究院、国家转化科学发展中心、临床与转化科学奖（拨款号 UL1 TR002529）、国家研究资源中心（建设拨款号 RR020128）以及 Lilly 基金会。我们感谢所有参与者，他们的帮助和参与使这项工作成为可能。