《Frontiers in Immunology》：HLA-DRB1*14 is associated with lower odds of symptomatic SARS-CoV-2 infection in Mexican individuals
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墨西哥是受COVID-19大流行影响最严重的国家之一。多种因素可影响对SARS-CoV-2感染的易感性，尤其是人类白细胞抗原（HLA）系统中高度多态性的基因。因此，这项试点研究分析了墨西哥谷大都市区（MAVM）人群中HLA-DRB1基因多态性与症状性SARS-
墨西哥是受COVID-19大流行影响最严重的国家之一。多种因素可影响对SARS-CoV-2感染的易感性，尤其是人类白细胞抗原（HLA）系统中高度多态性的基因。因此，这项试点研究分析了墨西哥谷大都市区（MAVM）人群中HLA-DRB1基因多态性与症状性SARS-CoV-2感染易感性和/或抵抗性的关联。研究人员招募了经确认的SARS-CoV-2感染者（n=90），以及无报告症状性感染且血清阴性的对照组（n=60）。采用下一代测序（NGS）对HLA-DRB1位点进行分型。研究人员发现对照组中HLA-DRB1 * 14等位基因频率显著升高（OR=0.37；95% CI：0.18–0.72；p=0.003；pc=0.03）。这些数据表明，在墨西哥人群中高发的HLA-DRB1 * 14与该类群中症状性SARS-CoV-2感染风险降低相关。
研究背景与立项依据
墨西哥是全球COVID-19死亡数第五的国家，墨西哥谷大都市区（MAVM）因人口密集、通勤频繁成为疫情震中。尽管环境暴露解释部分传播差异，但人群间感染与疾病严重度差异难以完全用环境解释。适应性免疫中，经典HLAⅡ类分子（HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP）由主要组织相容性复合体（MHC）内基因编码的α/β链组成，可在专业抗原提呈细胞及肺与肠上皮表面向CD4+辅助T淋巴细胞提呈胞内吞来源肽段；已报道HLAⅡ类可提呈SARS-CoV-2结构蛋白。墨西哥人群具有独特且高发的HLA-DRB1等位基因背景，但本地关于HLA-DRB1与症状性感染抵抗的循证数据缺乏，故研究人员开展此项MAVM人群病例对照试点研究。
主要技术方法概述
研究为伦理批准的回顾性病例对照设计，样本来源于2023年8月至2024年9月招募的MAVM成年居民：症状组为RT-PCR确诊、血清阳性且有COVID-19症状者（n=90）；对照组为自我报告无感染史、ELISA血清阴性（OD<0.520）且无自身免疫病者（n=60）。基因组DNA自EDTA抗凝血经改良盐析法提取；HLA-DRB1高通量分型由CD Genomics采用PacBio单分子实时（SMRT）测序完成，靶区为外显子2抗原识别位（ARS），以IPD-IMGT/HLA数据库（Release 3.59.0）为参照、BLAST比对赋值， homozygous/heterozygous分别设≥95%/≥80%支持阈值及≥100×深度质控。统计上用2×2列联表与Fisher精确检验算等位/等位组频率，Bonferroni校正多重比较，Epi-info算OR与95%CI，Jamovi做多变量logistic回归校正年龄、性别、BMI及合并症。
研究结果
3 Results
共入组150人，两组年龄、性别、BMI及肥胖/吸烟/糖尿病等合并症分布均无统计差异（p>0.05），症状组合并症数略高但不显著。HLA-DRB1分型得38种等位，常见为08:02、04:07、14:06。以等位组（第一字段）合并低频变异后，14组在对照组25例（af=0.20）、症状组16例（af=0.08）。
3.1 Allelic frequencies
等位水平：08:02在对照组频率高于症状组（0.25 vs 0.144，OR=0.5，p=0.0215），但Bonferroni校正后不显著（pc=0.23）；14:06等14家族细分未见独立显著。等位组水平：HLA-DRB1 * 14组频率差异显著（OR=0.37，95%CI 0.18–0.72，p=0.003，pc=0.03），08组呈保护趋势不显著。即*14携带与症状感染负关联。
3.2 Logistic regression
多变量logistic回归校正年龄、性别、BMI、合并症后，HLA-DRB1 * 14携带仍显著低危（OR=0.35，95%CI 0.16–0.76，p=0.008），提示携带者症状感染校正优势约降65%。
讨论与结论翻译
讨论指出，HLAⅡ类在肺泡上皮（A549、HEK293T）高表达HLA-DR异二聚体，支持Ⅱ类提呈病毒肽驱动CD4+应答的生物学合理性。14的保护趋势与伊朗人群未校正显著的研究方向一致，但土耳其肾移植免疫抑制群体呈相反关联，提示临床免疫状态与种群遗传背景可反转表型。年龄与合并症在本年轻队列（中位~27岁）未显效。文献中HLA-DRB1 * 03:01（撒丁）、04:01（英国无症状组）、11:05/14:01等（伊朗）均曾报保护关联，印证Ⅱ类变异具人群特异性。本研究局限为样本小、对照组症状靠自评、无疫苗接种与变异株分层、未做单倍型与功能验证。
结论：HLA-DRB1 * 14这一墨西哥高发等位组在该MAVM队列中与症状性SARS-CoV-2感染几率降低显著相关（粗OR=0.37，校正OR=0.35），为拉美混合人群遗传免疫图谱添新证据，后续需扩大队列并补充分子提呈实验。
（刊于《Frontiers in Immunology》）
