综述：肠道微生物群、免疫细胞与天然产物在重塑癌症免疫治疗中的相互作用

《Frontiers in Microbiology》：Interplay of gut microbiota, immune cells and natural products in reshaping cancer immunotherapy

　　

近期研究进展强调了肠道微生物群作为宿主对癌症免疫治疗反应的关键调节者。肠道微生物群及其代谢产物在调节宿主免疫反应中发挥重要作用。它们调节多种免疫细胞的发育、分化和功能，包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞、固有淋巴样细胞（ILCs）、细胞毒性T细胞（CTLs）、辅助性T（Th）细胞、调节性T细胞（Tregs）和B细胞，以及细胞因子的产生，如白细胞介素（ILs）、干扰素（IFNs）、肿瘤坏死因子（TNFs）、集落刺激因子（CSFs）、趋化因子和生长因子（GFs）。这些细胞和分子是塑造免疫系统的关键介质。来自膳食、草药以及微生物、植物或真菌来源的天然产物是肠道微生物群的有效调节剂。它们可以重塑微生物组成，调节微生物代谢产物并维持肠道屏障完整性。然而，天然产物、肠道微生物群、细胞因子和免疫细胞在修饰癌症免疫治疗中的相互作用高度复杂，且在很大程度上仍未得到探索。在本综述中，研究人员总结了关于天然产物、微生物群、细胞因子和免疫细胞如何协同重塑肿瘤微环境的最新进展，为改善癌症免疫治疗提供了新的见解和治疗机会。

2 肠道微生物群的组成与功能

人类肠道定植着数万亿微生物，包括细菌、原生动物、真菌和病毒，共同构成肠道微生物群。肠道菌群主要由厌氧菌组成，超过99%的肠道细菌属于芽孢杆菌门（Bacillota，即“厚壁菌门”Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidota）、放线菌门（Actinomycetota）和变形菌门（Pseudomonadota），其中芽孢杆菌门和拟杆菌门通常是优势类群。疣微菌门（Verrucomicrobiota）、螺旋体门（Spirochaetota）和脱铁杆菌门（Deferribacterota）等次要门类通常丰度较低。根据与宿主的关系，肠道细菌大致可分为三类：有益菌、致病菌和条件致病菌。肠道微生物群与哺乳动物免疫系统维持动态互惠关系，在塑造免疫反应和增强宿主对感染性疾病抵抗力方面发挥核心作用。肠道菌群失调可促进肿瘤发展并损害癌症治疗（尤其是免疫治疗）的反应。

2.1 肠道微生物群代谢产物

在正常生理条件下，肠道微生物群被肠道屏障限制在胃肠腔内。为克服空间隔离，肠道微生物释放多种代谢产物介导与宿主组织及其他微生物居民的通讯。通过先进代谢组学技术，包括短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs）在内的众多代谢产物已被成功表征。根据来源，这些代谢产物大致分为三类：由微生物直接从膳食成分合成，包括SCFAs和色氨酸（Trp）代谢产物；源自宿主化合物并经微生物转化，包括次级胆汁酸、三甲胺（TMA）及其氧化产物氧化三甲胺（TMAO）以及神经递质前体；由肠道微生物从头合成，包括多糖A（PSA）、肽聚糖水解酶衍生抗原A（SagA）和脂多糖（LPS）。SCFAs是未消化碳水化合物的主要发酵产物，通过激活特定G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶调节免疫和炎症反应。胆汁酸通过核受体如法尼醇X受体（FXR）和孕烷X受体（PXR）以及膜受体TGR5和S1PR2调节代谢和免疫稳态。氨基酸代谢产物中，喹啉酸通过PI3K/AKT通路加速肝细胞癌（HCC）发生。

3 肠道微生物群–细胞因子轴在免疫调节与肿瘤免疫治疗中的作用

肠道微生物群和代谢产物通过塑造宿主免疫系统增强肿瘤免疫治疗。细胞因子是连接肠道微生物群调节和免疫调节的关键介质，从而影响抗肿瘤免疫反应和免疫治疗疗效。细胞因子在肿瘤免疫治疗中发挥双重作用。IFN-α、IFN-γ、CXCL9、CXCL10及其受体CXCR3、IL-2、IL-15、IL-10和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等可激活和扩增CD8⁺ T细胞和NK细胞，增强树突状细胞成熟和功能。另一方面，EGF、VEGF、TGF-β、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、CSF-1、CCL2、CCL5和CXCL8等免疫抑制性细胞因子可诱导Tregs或M2巨噬细胞积累，抑制抗肿瘤免疫。

3.1 肿瘤免疫治疗中的细胞因子

细胞因子是肿瘤微环境（TME）中细胞通讯的关键介质，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子和生长因子，形成复杂网络。细胞因子发挥双重作用，其净效应取决于类型、浓度和肿瘤微环境。例如IL-12主要由巨噬细胞产生，可激活Th1细胞和NK细胞促进抗肿瘤反应，但过度或长期信号也可能诱导免疫耗竭。IL-17在癌症中的作用复杂，既可促进肿瘤进展，也可在特定情境中介导保护性免疫反应。

3.2 微生物群-细胞因子驱动的固有免疫调节

固有免疫系统包括物理屏障及效应细胞如髓系细胞、NK细胞和固有淋巴样细胞。肠道上皮屏障受模式识别受体（PRRs）信号通路调控，是抵御病原体的第一道防线。嗜酸乳杆菌通过TLR-2信号抑制NF-κB激活，减少TNF-α并保护肠上皮紧密连接。而具核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌等致病菌通过激活TLR-2抑制上皮神经毡蛋白-1（NRP1）和Hedgehog（Hh）信号，破坏紧密连接，增加肠道通透性。双歧杆菌通过与树突状细胞相互作用产生IL-22和IL-23，增强肿瘤特异性CD8⁺ T细胞效应功能。脆弱拟杆菌增强巨噬细胞吞噬功能，使其极化为M1表型，刺激IL-12和TNF-α释放。NK细胞具有内在细胞溶解活性，可直接消除肿瘤细胞。肠道微生物群可严重损害NK细胞抗肿瘤活性，如幽门螺杆菌释放毒力因子（VFs）降低NK细胞上活化受体NKG2D表达。ILCs分为ILC1s、ILC2s和ILC3s三组，分别分泌IFN-γ、IL-5/IL-13和IL-17/IL-22等细胞因子。肠道微生物群还通过PRRs影响固有免疫信号，激活促炎细胞因子产生、DC成熟和NK细胞活化。

3.3 微生物群-细胞因子驱动的适应性免疫调节

适应性免疫主要由淋巴细胞介导，包括T细胞和B细胞。肠道微生物群通过分子模拟、刺激T细胞活化和分化等方式参与适应性免疫反应发育和调节。来自放线菌门和芽孢杆菌门的肠道细菌产生胆汁酸抑制Th17细胞分化，影响IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-26等细胞因子分泌。梭菌属营造富含转化生长因子-β的环境调节局部Tregs积累。肠道微生物群产生的SCFAs通过激活B细胞中的mTOR增强肠道IgA和系统性IgG反应。

3.4 微生物代谢产物-细胞因子驱动的免疫调节

肠道微生物群还通过从肠道扩散的代谢产物影响免疫系统。SCFAs（包括丙酸盐和丁酸盐）结合GPCRs、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），调节Tregs分化、Th1和Th17反应平衡，增强抗肿瘤免疫反应。次级胆汁酸如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）通过与TGR5、FXR和PXR相互作用，促进Treg发育、抑制促炎性Th17反应，诱导巨噬细胞M2极化。吲哚衍生物如吲哚-3-乙酸（IAA）和吲哚-3-乙醛（IAAld）作为芳基烃受体（AhR）配体，调节Th17和Treg分化及Th17/Treg平衡。

3.5 肠道微生物群在肿瘤免疫治疗中的双重作用

肠道微生物群对肿瘤免疫治疗发挥复杂双向影响。富含致病菌的肠道微生物群可促进免疫逃逸，致病菌常诱导IL-10和TGF-β等免疫抑制性细胞因子，损害细胞毒性T细胞活性。相反，有益共生菌通过增强IL-12、CXCL9、CXCL10、IFN-γ和TNF-α等促炎细胞因子产生，恢复细胞因子稳态，促进抗肿瘤免疫反应。

3.6 致病菌抑制抗肿瘤免疫

具核梭杆菌在结直肠癌（CRC）中抑制CD8⁺ T细胞浸润和功能。分枝杆菌属通过促进调节性B细胞分化和刺激IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子分泌，损害T细胞介导的抗肿瘤反应。在PD-1和CTLA-4治疗期间，幽门螺杆菌和伤寒沙门菌等致癌物与免疫相关不良事件发生率和严重程度升高相关。

3.7 有益菌诱导抗肿瘤免疫

双歧杆菌属和阿克曼菌属增强树突状细胞活化和CD8⁺ T细胞功能，改善抗原呈递。两歧双歧杆菌与抗PD-1抗体联用增加多种免疫细胞中IFN-α表达，促进CD8⁺ T细胞在TME中积累。芬戈尔德拟杆菌通过CXCL16-CXCR6轴增强CD8⁺ T细胞趋化迁移。阿克曼菌增加CAR-T细胞骨髓浸润，促进Tc1 CD8⁺ T细胞极化。

4 天然产物调节肠道微生物群以增强肿瘤免疫治疗

天然产物是食品、香料、草药和微生物代谢产物中常见的小分子或次级代谢产物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、心脏保护和抗癌等多种药理活性。它们通过三种主要策略调节肠道微生物群：重塑微生物组成，选择性促进阿克曼菌和双歧杆菌等有益菌群增殖，抑制梭菌和梭杆菌等有害菌；调节微生物代谢产物，通过调节微生物代谢通路影响宿主免疫反应；维持肠道屏障完整性，加强紧密连接、增强黏膜修复、减少脂多糖（LPS）易位进入循环。

4.1 天然产物重塑微生物组成

天然多糖是研究最广泛的微生物群调节剂。茶多糖（TPS）显著增加拟杆菌门相对丰度同时减少芽孢杆菌门。杏鲍菇多糖（PEP）富集有益菌科包括紫单胞菌科、理研菌科、拟杆菌科和乳杆菌科。灵芝多糖（GLPs）促进另枝菌属和副拟杆菌属生长。多酚类物质也调节肠道微生物群，如鞣花单宁castalagin富集瘤胃球菌科和另枝菌属，增加TME中CD8⁺/FOXP3⁺CD4⁺ T细胞比率。姜黄素减少大肠杆菌-志贺氏菌等致病菌，增加毛螺菌属和乳杆菌科。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）富集阿克曼菌。人参皂苷增加乳杆菌属、拟杆菌门、毛螺菌科、双歧杆菌科和阿克曼菌丰度，减少螺杆菌属和芽孢杆菌门，下调IL-17、IL-18、IL-22和IL-6，抑制JAK-STAT3信号通路。山奈酚增加有益菌丰度并抑制潜在致病菌生长。复合草药制剂如枣粉、真菌孢子粉（IHS）、葛根芩连汤（GQD）和四逆汤（SND）也表现出强大的微生物群重塑能力。

4.2 天然产物调节微生物代谢产物和免疫信号

天然产物调节微生物衍生代谢产物的产生，这些代谢产物是连接肠道微生物与宿主免疫反应的关键介质。越橘花青素增加产丁酸菌丰度，促进丁酸产生，维持肠道屏障完整性，促进瘤内CD8⁺ T细胞浸润，增强α-PD-L1治疗疗效。白头翁皂苷增强肠道SCFAs产生，激活GPR43–NLRP3信号。山奈酚抑制次级胆汁酸生物合成并调节NOD样受体信号。淫羊藿次苷I促进吲哚衍生物和SCFAs产生，激活AhR和GPR41/GPR43信号，增强CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、NK细胞和NKT细胞浸润。葫芦巴碱增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，增强抗PD-1免疫治疗疗效。

4.3 天然产物维持肠道屏障完整性

果胶增加双歧杆菌科、乳杆菌科和瘤胃球菌科丰度，促进肠道屏障完整性和CD8⁺ T细胞浸润。姜黄素通过减少致病菌、富集有益菌恢复微生物平衡，改善肠道屏障功能。EGCG通过富集阿克曼菌和增强丁酸产生缓解结肠屏障功能障碍。

4.4 基于天然产物干预的局限性

针对微生物群的天然产物干预用于癌症免疫治疗仍主要基于临床前证据，临床转化需进一步验证。目前临床证据有限，小规模人体研究显示膳食果胶、姜黄素和小檗碱可调节肠道微生物组成，但主要关注微生物组成变化而非直接治疗获益，缺乏前瞻性随机临床试验。许多天然产物因溶解度有限、肠道吸收低、快速代谢和首过消除而生物利用度差。植物来源、提取程序、纯化方法和制剂的可变性导致化学成分和生物活性不一致。最佳剂量、治疗持续时间、给药途径和长期安全性仍有待确定。

5 讨论

近期进展确立了天然产物作为癌症免疫治疗中肠道微生物群-免疫轴的重要调节者。通过重塑微生物组成、调节微生物衍生代谢产物和维持肠道免疫稳态，天然产物可影响肿瘤免疫微环境并增强抗肿瘤反应。然而，肠道微生物群的个体间高度变异性、微生物改变与免疫反应之间因果关系的理解不完整以及缺乏标准化方法是主要障碍。未来研究应聚焦于阐明天然产物、微生物群落、微生物代谢产物和宿主免疫之间的功能相互作用，而非仅表征微生物组成变化。整合宏基因组学、代谢组学、转录组学、空间转录组学和单细胞测序，结合微生物组工程、合成生物学和人工智能辅助技术等新兴方法，将有助于识别决定治疗反应的关键微生物类群、免疫调节代谢产物和宿主信号网络。此外，瘤内微生物群的发现强调了考虑肠道以外微生物生态系统的重要性，肿瘤驻留微生物可调节局部免疫反应、影响药物代谢和调节免疫治疗反应。同时考虑肠道和瘤内微生物群可能提供对肿瘤-微生物群-免疫相互作用的更全面理解。