《Frontiers in Genetics》：Integrated proteomic and metabolomic analyses define the molecular architecture of acute mountain sickness
编辑推荐：
背景：低氧驱动的血管、免疫与代谢重塑是心血管疾病、肿瘤及其他复杂系统性疾病的关键生物学过程。急性高山病（acute mountain sickness, AMS）为低压低氧的急性表现，但其系统分子特征尚未完全明确。方法：研究人员对81名健康汉族男性快速高原暴露
背景：低氧驱动的血管、免疫与代谢重塑是心血管疾病、肿瘤及其他复杂系统性疾病的关键生物学过程。急性高山病（acute mountain sickness, AMS）为低压低氧的急性表现，但其系统分子特征尚未完全明确。方法：研究人员对81名健康汉族男性快速高原暴露后进行血浆蛋白质组与代谢组整合分析，应用差异分析、加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis, WGCNA）、组织特异性蛋白定位、调控网络重构、机器学习及成药性评估，以表征AMS相关分子改变并识别候选生物标志物与靶点。结果：多组学分析鉴定3137种蛋白与4104种代谢物，AMS与非AMS参与者明显分离。AMS以协调的血栓炎症激活、凝血相关紊乱及代谢重编程为特征，包括氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）相关信号抑制。WGCNA识别与头痛严重度、血氧饱和度及血流动力学性状相关的症状关联模块。组织特异性蛋白定位揭示以肝脏为中心但多器官循环蛋白架构，提示肝分泌重塑伴神经与免疫系统贡献。调控网络分析突出NOTCH1为候选上游调控枢纽，成药性分析优先NOTCH1与抗氧化相关蛋白GSTA1为转化候选。mRMR联合逻辑回归分类器整合15个蛋白特征与SpO2，训练队列AUC 0.968、测试队列AUC 0.913。结论：本研究界定人急性低氧应激多层分子框架，关联血管调节、炎症、凝血、代谢重塑、组织起源与生物标志物优先化，为AMS机制阐释及低氧相关系统病多组学生物标志物发现与靶点优先化提供支持。
研究背景方面，快速登高使人体暴露于低压低氧（hypobaric hypoxia），急性高山病（AMS）是最常见临床综合征，表现为头痛、头晕、胃肠不适、疲乏和睡眠障碍，临床依赖路易斯湖评分（Lake Louise Score, LLS）等基于症状的工具，对疾病异质性洞察有限，客观分子标记与机制框架不足。低氧亦是心血管病与肿瘤的核心应激源，AMS可作为研究急性低氧系统重塑的人类模型。既往研究多聚焦单分子或单组学，缺乏整合临床表型与蛋白-代谢协同改变的系统框架。为此，研究人员整合血浆蛋白质组与代谢组、网络分析、组织特异性定位、机器学习与成药性评估，界定快速高原暴露后AMS分子架构。
研究人员开展研究基于81名18至45岁健康汉族男性，低海拔（<500 m）基线后24小时内乘车至3700 m高原，抵达6至48小时按LLS（总分≥3且头痛）分AMS组与非AMS组，整体按7:3分训练（56人）与测试（25人）队列。得出核心结论为AMS呈现血栓炎症激活、凝血紊乱、代谢重编程（含氧化磷酸化抑制）、以肝为中心的多器官循环蛋白架构，NOTCH1与GSTA1为优先转化候选，mRMR+逻辑回归模型AUC达0.913至0.968，研究发表于《Frontiers in Genetics》。
主要关键技术方法方面，研究人员采用血浆蛋白质组学（Orbitrap Astral数据非依赖采集DIA）与代谢组学（UPLC-Orbitrap Exploris 120，极性代谢物BEH Amide柱、非极性Kinetex C18柱）双平台；差异分析以蛋白FC>1.2或<0.833且FDR<0.05、代谢物VIP>1且P<0.05筛选；网络层用WGCNA（软阈值幂20）挖表型模块、STRING（置信>0.7）建蛋白互作、TRRUST/GTRD溯转录因子；机器学习用mRMR初筛接逻辑回归，训练集选15蛋白+SpO2共16特征；成药性用DrugBank映射与多模态可药性预测。样本队列如前所述为81名健康汉族男性快速高原暴露者。
研究结果部分，3.1节生理差异显示AMS组SpO2更低、率压积（rate-pressure product, RPP）更高，心率血压无组间差。3.2节多组学谱（3137蛋白、4104代谢物）OPLS-DA明显分离。3.3节蛋白差异（145 DEPs，41上调104下调）亚细胞以胞外（31.0%）为主，ssGSEA示KRAS信号、凝血、炎症上调，过氧化物酶体、OXPHOS、DNA修复下调。3.4节代谢差异320种（128上192下），集中于氨基酸/碳水/脂质/核苷酸代谢，跨组学共富集辅酶生物合成、果糖甘露糖代谢等5通路。3.5节WGCNA蛋白绿模块（64蛋白）与AMS状态及头痛负关，黄模块关血压RPP，红模块正关SpO2；代谢品红模块（175代谢物）与AMS状态负关（r=-0.31）并富类固醇激素与磷酸戊糖通路。3.6节组织特异性定位整体血浆蛋白肝源为主，DEPs中SAA1/2、ORM1/2、LBP上调，GSTA1下调，呈肝分泌重塑。3.7节调控网络识NOTCH1（FC1.569）等差异转录因子，整体靶蛋白以下调为主。3.8节mRMR+LR模型训练AUC0.968（特异0.970敏感0.950）、测试AUC0.913（特异0.867敏感0.840），含ALOX12B、C8B、ORM2、EPHX2、TNNI2、ITGA1、CREBRF、IL1RAP、LIPG、INHBE等15蛋白加SpO2。3.9节DrugBank映射与可药性预测示GSTA1与谷胱甘肽二硫化物、NOTCH1抗体/PROTAC/小分子可药性高分（抗体>0.99）。
讨论部分总结，研究人员指出AMS是低压低氧急性表现与系统重塑窗口，本研超越症状评分与单层标志，示血栓炎症、凝血紊乱、代谢障碍与肝中心架构并存，OXPHOS抑制与炎症凝血激活协同，与心血管及肿瘤低氧重塑相似；HIF胞内低循环丰度故血浆未检出不矛盾，下游炎症凝血代谢可读作系统低氧外周读出；NOTCH1交HIF参与血管发生与炎症可作候选节点非因果定论；组织起源示肝分泌为主伴神经免疫膜蛋白贡献解释系统综合征而非单纯神经呼吸反应；mRMR+LR嵌分子分类于组织起源-上游调控-靶点优先框架；GSTA1下调抗氧化、NOTCH1可药性强作优先验证候选；局限为样本量中、内部测试非外部验证、人群同质、发现阶段需靶向验证与功能实验。
结论部分原文翻译：综上，本研究将AMS界定为以血栓炎症激活、代谢紊乱、肝中心分泌重塑与候选上游调控紊乱为特征的系统分子状态。通过整合蛋白质组学、代谢组学、WGCNA、机器学习与成药性评估，研究人员识别了可支持未来急性低压低氧生物标志物验证与机制研究的分子特征与候选靶点。这些发现为理解AMS提供系统级框架，并凸显多组学策略在精准风险评估中的潜在价值。
