综述：CAR-HEMATOTOX评分作为血液系统恶性肿瘤CAR T细胞治疗后血液毒性、感染及生存结局预测指标的系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：CAR-HEMATOTOX score as a predictor of hematotoxicity, infection, and survival after CAR T-cell therapy in hematologic malignancies: a systematic review and meta-analysis

　　

背景： 免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)是嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗后常见且具有重要临床意义的毒性反应。CAR-HEMATOTOX评分（亦称为CAR-HT）是一项基线风险评分，旨在识别发生血液毒性及相关不良结局风险较高的患者。 方法： 研究人员于2026年6月19日系统检索了PubMed、Web of Science和Cochrane Library。纳入的研究比较了血液系统恶性肿瘤CAR T细胞治疗后由CAR-HEMATOTOX评分定义的高风险组与低风险组，并报告了可提取的血液学毒性、感染、生存或其他预设临床结局数据。仅在至少可获得三项独立且临床相容的效应估计值时，采用随机效应逆方差法进行荟萃分析。 结果： 证据清单共纳入23篇文献。对于ICAHT，高风险与更高的发生几率相关（合并比值比(OR) 5.58，95%置信区间(CI) 1.98至15.73；I2=60.8%）。对于总生存期(OS)，高风险与更差的OS相关（合并风险比(HR) 3.36，95% CI 2.20至5.11；I2=0.0%）。对于无进展生存期(PFS)，高风险与更差的PFS相关（合并HR 2.74，95% CI 1.81至4.15；I2=32.3%）。对于严重感染，高风险状态与更高的发生几率相关（合并OR 5.18，95% CI 2.78至9.67；I2=37.8%）。探索性分析提示高风险患者早期红细胞和血小板输注需求更高，而严重细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)与高风险状态无显著关联。 结论： 高CAR-HEMATOTOX评分与血液系统恶性肿瘤CAR T细胞治疗后更高的ICAHT风险、更高的严重感染几率以及更差的生存结局相关。这些发现提示CAR-HEMATOTOX评分可能是一种具有临床相关性的风险分层标志物，但现有证据仍属观察性和探索性；在将该评分用作独立决策工具之前，需要标准化的结局定义、前瞻性验证以及对重叠队列的更清晰处理。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/prospero/view/CRD420261435303，标识号420261435303。

方法

设计与注册

本综述方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：420261435303），当前稿件按照PRISMA指南编写。

数据来源与检索策略

研究人员于2026年6月19日系统检索了PubMed、Web of Science和Cochrane Library。检索策略纳入了与CAR-HEMATOTOX、CAR T细胞治疗、血液系统恶性肿瘤、血液毒性或血细胞减少、感染、生存、死亡及其他临床相关结局相关的术语。对发表年份无限制，语言限定为英文。

纳入标准

符合条件的研究需满足：(1) 纳入接受CAR T细胞治疗的血液系统恶性肿瘤患者；(2) 评估原始CAR-HEMATOTOX评分并根据基线评分将患者分为高风险和低风险组；(3) 报告至少一项符合条件结局的可提取数据。符合条件的结局包括ICAHT或其他血液毒性指标、感染、OS、PFS、非复发死亡率或治疗相关死亡率、住院或支持治疗结局、CRS、ICANS、治疗反应及模型性能结局。

CAR-HEMATOTOX评分定义

CAR-HEMATOTOX评分在淋巴细胞清除化疗前使用五项基线实验室变量计算：血小板计数、绝对中性粒细胞计数(ANC)、血红蛋白、C反应蛋白(CRP)和铁蛋白。各项得分如下：血小板计数>175×10⁹/L计0分，>75至≤175×10⁹/L计1分，≤75×10⁹/L计2分；ANC>1.2×10⁹/L计0分，≤1.2×10⁹/L计1分；血红蛋白>9.0 g/dL计0分，≤9.0 g/dL计1分；CRP<3.0 mg/dL计0分，≥3.0 mg/dL计1分；铁蛋白<650 ng/mL计0分，≥650至<2,000 ng/mL计1分，≥2,000 ng/mL计2分。各项得分相加得出总分，范围为0至7分。评分为0–1分的患者被归类为低风险，而评分≥2分的患者被归类为高风险。

研究筛选

数据库导出后去除重复记录。两名评审员独立筛选标题和摘要，随后对潜在符合条件的研究进行全文评估。在标题或摘要阶段信息不足的记录进入全文审查。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。

数据提取

两名评审员使用预定义提取表独立提取数据。提取的数据包括研究及治疗特征、CAR-HEMATOTOX评分定义、结局定义和时间点、效应估计值、调整细节以及可用时的事件计数。同时记录患者是否在CAR T细胞治疗前接受过异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)或治疗后继续接受allo-HSCT，以及报告中对这些患者的分析处理方式，包括排除、删失或协变量调整。

偏倚风险评估

两名评审员使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)独立评估队列研究的偏倚风险。评估侧重于研究选择、组间可比性、结局评估、随访充分性，以及混杂、报告不完整或队列重叠可能带来的偏倚。

统计分析

仅当某一结局-效应测量组合包含至少三项独立估计值时，才进行定量合成。合并前，要求估计值在研究人群、临床背景、结局定义、评估窗口和效应测量方面具有充分可比性。比值比(OR)和风险比(HR)在独立模型中分析，固定时间或事件性结局不与时间-事件结局合并。ICAHT、OS和PFS被视为主要定量领域。严重感染、早期红细胞输注、早期血小板输注、严重CRS和严重ICANS在满足相同可比性标准时被视为补充探索性领域。对于二分类或固定时间结局，从报告的估计值和95%置信区间或适当时从事件计数重建对数比值比及相应标准误。对于时间-事件结局，从报告的风险比和95%置信区间推导对数风险比及标准误。调整和未调整估计值不被视为可互换。所有合并分析均使用随机效应逆方差模型。研究间方差通过限制最大似然法估计。合并效应以OR或HR及95%置信区间报告。统计异质性以I2和tau2量化，并通过Cochran Q检验评估。当模型包含超过三项估计值且结果比较可解释时，进行留一分析。

结果

研究筛选

通过数据库检索共识别75条记录。去除30条重复后，45条记录经标题和摘要筛选，其中18条因不符合纳入标准被排除。剩余27条记录中，23条被检索并全文评估，4条因仅有书目信息且无法获取全文而无法进一步评估。

研究与暴露特征

纳入研究主要为观察性队列研究，包括回顾性多中心分析和基于注册登记的队列。研究人群包括大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病及混合血液系统恶性肿瘤患者。CAR T细胞产品靶向CD19或BCMA。大多数研究通过将患者分为高、低风险组来评估原始CAR-HEMATOTOX评分。原始模型开发研究及后续验证队列为主要定量分析提供了证据。

结局定义与数据可用性

各研究的结局定义存在差异。血液毒性结局包括严重血细胞减少、长期血细胞减少、晚期≥3级ICAHT或相关的严重/长期血液毒性概念。感染结局包括严重感染、任何感染、细菌感染、时间-事件感染和模型性能终点。ICAHT、OS、PFS和严重感染具有可进行荟萃分析的可比数据。早期红细胞输注、早期血小板输注、严重CRS和严重ICANS可进行额外的探索性合并。

定量合成

高CAR-HEMATOTOX风险与更高的ICAHT发生几率相关（合并OR 5.58；95% CI 1.98至15.73；P=0.001），存在中度异质性（tau2=0.64；I2=60.8%）。高CAR-HEMATOTOX评分与更差的OS相关（合并HR 3.36；95% CI 2.20至5.11；P<0.001），未观察到统计学异质性（tau2=0.00；I2=0.0%）。高CAR-HEMATOTOX评分还与更差的PFS相关（合并HR 2.74；95% CI 1.81至4.15；P<0.001），存在低至中度异质性（tau2=0.06；I2=32.3%）。在现有留一分析中，剔除唯一的复发/难治性多发性骨髓瘤估计值后仅剩淋巴瘤队列，关联方向未改变：高CAR-HEMATOTOX风险仍与血液毒性或ICAHT相关（OR 4.99；95% CI 1.39至17.88；I2=69.6%）、更差的OS相关（HR 3.34；95% CI 2.12至5.24；I2=0%）及更差的PFS相关（HR 2.56；95% CI 1.55至4.23；I2=36.9%）。当严重感染分析限制于淋巴瘤队列时，高CAR-HEMATOTOX风险仍与更高的严重感染几率相关（OR 5.00；95% CI 2.29至10.93；I2=54.2%）。高CAR-HEMATOTOX评分与更高的严重感染几率相关（合并OR 5.18；95% CI 2.78至9.67；P<0.001），存在中度异质性（tau2=0.22；I2=37.8%）。留一分析未实质性改变关联方向。

补充探索性分析

高风险状态与更高的早期红细胞输注几率相关（合并OR 3.96；95% CI 1.26至12.45；P=0.019；I2=87.8%）和早期血小板输注几率相关（合并OR 6.21；95% CI 1.86至20.74；P=0.003；I2=85.1%）。由于异质性较高，这些发现应谨慎解读。高风险状态与严重CRS（合并OR 1.71；95% CI 0.26至11.20；P=0.575）或严重ICANS（合并OR 1.41；95% CI 0.81至2.45；P=0.230）无显著关联。

叙述性综合与偏倚风险

未纳入主要荟萃分析的研究结果总体支持相同的临床模式。在使用更广泛感染定义、时间-事件分析或事件率报告的研究中，高CAR-HEMATOTOX评分患者倾向于承受更大的感染负担，尽管关联幅度在不同人群和评估窗口中存在差异。现有研究还提示高风险患者的非复发或治疗相关死亡率风险更高，感染常被确定为这些死亡的重要促成因素。高风险患者通常需要更多支持治疗，包括红细胞和血小板输注，部分研究报告住院时间更长或血液学恢复延迟。相比之下，治疗反应的关联在不同疾病背景和评估时间点上不太一致。偏倚风险评估表明，证据主要为观察性，受残余混杂、异质性调整、报告不完整、随访可变及可能的队列重叠限制。