INPP5E 互作组揭示了与生长因子信号传导的新联系

《Cell Communication and Signaling》：INPP5E interactome reveals novel connections to growth factor signaling

　　

摘要

初级纤毛是感觉性细胞膜突起，其功能障碍会导致称为纤毛病的疾病。若贝尔综合征 (JBTS) 是一种罕见的隐性遗传纤毛病，会导致脑畸形和肾囊肿等表现。JBTS 的关键参与者是 INPP5E，一种纤毛磷酸肌醇脂质磷酸酶。尽管 INPP5E 调节纤毛生长因子信号传导，但其分子机制仍知之甚少。在此，我们展示了一种组成性活性生长因子受体 (PDGFRα-D842V) 刺激 INPP5E 酪氨酸磷酸化，SRC 酪氨酸激酶也是如此。INPP5E 酪氨酸磷酸化不影响其酶活性，但与内吞调节因子 SH3GL1 以及磷酸肌醇结合蛋白 SNX9 的更强结合有关，SNX9 与 INPP5E 一样，参与生长因子诱导的纤毛外囊泡释放。我们的 INPP5E 互作组学研究鉴定了其他生长因子信号调节因子，其中包括：SIN1（mTORC2 复合物的磷酸肌醇结合亚基）、STRAP（TGFβ和 PI3K/AKT 信号调节因子）、GRB2（生长因子受体衔接蛋白）以及与 JBTS 相关的蛋白 AHI1 和 NPHP1。此外，INPP5E 与结合磷酸肽的 14-3-3 蛋白强烈相互作用，且仅在有丝氨酸 -85（一种磷酸化的 INPP5E 残基）存在的情况下才发生。最后，我们发现 INPP5E 在成纤维细胞中差异性调节两条纤毛依赖性生长因子信号通路。因此，虽然 INPP5E 下调了 PDGFRα水平以及 PDGF 诱导的 AKT 和 ERK 磷酸化，但它上调了 TGFBR1 水平以及 TGFβ诱导的 SMAD2 和 ERK 磷酸化。总之，我们的工作提供了关于生长因子纤毛依赖性作用的重要线索，对 JBTS 等纤毛病具有启示意义。