缺氧心肌细胞来源的细胞外囊泡促进肿瘤细胞生长和肺定植，伴随成纤维细胞激活

《Cell Communication and Signaling》：Extracellular vesicles from hypoxic cardiomyocytes enhance growth and pulmonary colonization of tumor cells associated with fibroblast activation

　　

摘要

背景

癌症是心力衰竭患者死亡的主要原因，心肌梗死 (MI) 被认为与促进肿瘤进展有关。成纤维细胞是参与肿瘤微环境形成和肿瘤细胞肺定植的重要基质成分，但心肌梗死 (MI) 是否通过细胞外囊泡 (EVs) 介导的心肌细胞 - 成纤维细胞通讯来增强肿瘤进展尚不清楚。

方法

在有或无 MI 的异位小鼠模型中评估肿瘤生长。通过蛋白质组学分析表征心肌细胞来源的细胞外囊泡 (EVs)，并使用体外试验和体内小鼠模型评估其对成纤维细胞活化、细胞外基质重塑和肺肿瘤定植的影响。通过在心肌细胞中进行遗传过表达和沉默方法确定 EVs 相关 ANGPTL4 的功能意义，随后评估成纤维细胞活化和肿瘤定植。一项回顾性临床研究比较了 MI 患者和非 MI 患者之间的肺结节进展和血浆 ANGPTL4 水平。

结果

MI 促进肿瘤生长和成纤维细胞活化，EVs 耗竭减弱了这些效应，而给予 MI 心脏来源的 EVs 则部分恢复了这些效应。来源于缺氧心肌细胞的 EVs 增强了成纤维细胞活化，并与肿瘤细胞肺定植增加有关。蛋白质组学分析和功能研究确定了来自缺氧心肌细胞的 EV 相关 ANGPTL4 是体外成纤维细胞活化的介导者，并提示其在肺肿瘤定植中的潜在作用。临床上，MI 患者表现出肺结节进展增加和血浆来源 EVs 中 ANGPTL4 水平升高。

结论

这些发现揭示了一种此前未被认识到的反向心脏肿瘤学机制，其中来源于缺氧心肌细胞的 EVs 与成纤维细胞活化和肿瘤生长有关，并可能促进肿瘤细胞的肺定植。这项工作提供了关于心肌梗死如何增强肿瘤进展并增加对肺定植易感性的机制见解。