《Arthritis Research & Therapy》：Elevated pro-BNP and low-grade inflammation are associated with low bone mineral density in systemic sclerosis, a case control study
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摘要
背景：与背景人群相比，系统性硬化症（SSc）患者的骨密度（BMD）受损，但潜在的疾病相关因素尚不明确。本研究评估了SSc疾病相关特征及对BMD的可预测性，以及SSc患者中已确立的低BMD风险因素，并与对照进行比较。
方法：本研究纳入211例SSc患者
摘要
背景：与背景人群相比，系统性硬化症（SSc）患者的骨密度（BMD）受损，但潜在的疾病相关因素尚不明确。本研究评估了SSc疾病相关特征及对BMD的可预测性，以及SSc患者中已确立的低BMD风险因素，并与对照进行比较。
方法：本研究纳入211例SSc患者（182例女性和29例男性，平均年龄61岁，平均病程9年），均在瑞典隆德斯科讷大学医院定期随访，以及505例年龄和性别匹配的对照。数据采集包括：髋部和脊柱BMD、体重指数（BMI）、SSc特征、生物标志物及潜在风险因素问卷。采用多项逻辑回归分析计算BMD比值比（OR）；采用多元线性回归分析T值与SSc相关变量及生活方式因素之间的关联；并采用机器学习拟合模型以预测SSc患者的总髋部T值。
结果：NT-proBNP和升高的CRP与SSc患者的低BMD独立相关（p<0.001），弥漫性皮肤亚型、手指溃疡、肺活量和抗拓扑异构酶I抗体（ATA）亦与低BMD相关。BMI、绝经状态、低体力活动和较高的药物负担与较低的髋部T值相关。预测模型确定BMI和NT-proBNP是髋部T值的最强决定因素。
结论：这项大型病例对照研究发现，在已确立的风险因素之外，升高的NT-proBNP、低度炎症指标和疾病严重程度指标与SSc患者的BMD呈负相关。这凸显了在传统风险分层之外，进行BMD评估以识别高风险SSc患者的重要性。
论文解读
一、研究背景与目的
系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种以皮肤和多器官纤维化为特征的自身免疫性结缔组织病。近年来，越来越多的证据表明SSc患者与骨量减少之间存在关联，然而该人群中骨量减少和骨质疏松风险因素的详细认识仍然有限。普通人群中已确立的骨质疏松风险因素包括女性性别（尤其是绝经后状态）、高龄、低体力活动、低体重指数（body mass index, BMI）、营养不良、骨质疏松家族史、吸烟、炎症及糖皮质激素摄入等。研究人员此前的研究发现，SSc女性（包括绝经前女性）的骨密度（bone mineral density, BMD）较低；在已确立的人群骨质疏松风险因素之外，手指溃疡和弥漫性皮肤受累与较低的BMD相关，而长期糖皮质激素使用则无此关联。其他研究在血管功能障碍、钙质沉着及弥漫性皮肤亚型（diffuse cutaneous SSc, dcSSc）等疾病特异性特征与低BMD之间的关联方面报告了不一致的结果。此外，生物标志物的作用尚未被充分探讨。抗拓扑异构酶抗体（anti-topoisomerase antibodies, ATA）在部分小型研究中显示与低BMD相关，而其他研究则报道了抗着丝点抗体（anti-centromere antibodies, ACA）的关联。SSc中低维生素D水平与低BMD及骨折相关。炎症标志物与SSc中BMD之间的关联尚无定论。
骨质疏松在总体上存在诊断不足和治疗不足的问题，导致不必要的骨折。在SSc患者中，骨折相关的发病率和负担可能更为显著，这强调了识别低BMD高风险患者的重要性。然而，已确立的风险因素与疾病特异性因素在SSc中对低骨密度的贡献和交互作用尚未被完全理解。鉴于既往研究（包括研究人员自身的研究）结果的多样性，本研究旨在通过更详细的统计学分析和纳入更多变量，深入探索SSc患者低BMD的促成因素。除了群体层面的关联外，理解个体患者档案（包含其特定的SSc特征和已确立风险因素的组合）如何影响其骨骼健康，可能有助于临床医生针对个体制定筛查决策，而非仅依赖群体层面的风险分层。因此，本研究旨在通过与匹配对照（包括女性和男性）的比较，确定已确立的低BMD风险因素和潜在疾病特异性风险因素在一个SSc患者队列中的贡献，并探索通过数据驱动方法预测SSc患者髋部T值的可能性。
二、研究方法
本研究纳入了211例在瑞典隆德斯科讷大学医院风湿病科定期随访的SSc患者（182例女性，29例男性）以及505例年龄和性别匹配的对照（436例女性，69例男性）。所有SSc参与者均符合2013年ACR/EULAR的SSc分类标准。所有患者在纳入时接受了临床检查。从病历中回顾性获取抗体状态、肺功能检查（含最新肺活量，vital capacity, VC）、首次手部X线的钙质沉着情况以及自首次非雷诺现象症状起的病程数据。早期疾病定义为首次非雷诺现象症状起<5年。年轻和早期绝经均定义为<45岁。
所有受试者于2016年9月至2019年6月期间使用同一台双能X射线 absorptiometry（DXA）设备（Lunar iDXA, GE Healthcare）进行检查。BMD以g/cm2为单位，在腰椎（L1-L4）和总髋部进行评估，并根据WHO标准使用T值进行描述。基线采集血样用于分析炎症标志物（C反应蛋白，C-reactive protein, CRP；红细胞沉降率，erythrocyte sedimentation rate, ESR）、血红蛋白、白细胞、肌酐和钙。在SSc受试者中，还检测了软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein, COMP）、N末端前脑钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）和25-OH维生素D3。参与者完成了涵盖一般健康状况、药物、生殖健康、体力活动、酒精和烟草使用、乳制品摄入及髋部骨折家族史的改良综合问卷。数据分析采用多元线性回归模型、多项逻辑回归模型以及机器学习方法（弹性网络正则化线性回归、决策树、随机森林和极端梯度提升，XGboost）进行预测建模，并使用Shapley值进行模型解释。
三、研究结果
1. 参与者特征
SSc患者的平均年龄女性为61.3岁，男性为62.2岁。与对照组相比，患有SSc的女性BMI较低，低体力活动的比例较高。贫血存在于12%的女性SSc患者和35%的男性SSc患者中，但在对照组中较少见。约三分之一的SSc患者（女性34%，男性31%）CRP升高，而对照组为五分之一。几乎所有SSc患者都使用日常药物，与对照组形成对比。每日使用皮质类固醇超过3个月在患者中更为常见（SSc患者23%，对照3%）。7.7%的SSc女性和5.0%的对照女性自我报告骨质疏松，6.1%的患者和2.5%的对照接受抗骨质疏松治疗。
2. 疾病特征
大多数患者患有局限性皮肤SSc（limited cutaneous SSc, lcSSc）（女性82.4%；男性69.0%）。ACA在女性中最常见（42%），抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA，不含ACA、ATA和抗RNA聚合酶III抗体，ARA）在男性中最常见（39%）。大多数患者的肺功能（VC）在参考范围内，尽管男性略低。约30%的患者正在使用包括羟氯喹在内的改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）。
3. 潜在风险因素与T值的关联
在SSc患者中，髋部T值降低与CRP（B=-0.04；p<0.001）和ESR（B=-0.01；p=0.001）的每单位增加相关，而血红蛋白水平则呈相反方向。低脊柱T值与较低的血红蛋白水平显著相关，但与CRP无关。对照组中未观察到此类关联。髋部T值降低与患者药物使用量增加相关。吸烟与较低的髋部T值无关联，但与SSc患者较低的脊柱T值相关。体力活动不足对髋部T值有负面影响（B=-0.29，p=0.031），脊柱T值也呈现类似趋势但未达到统计学显著性。
4. 包括疾病特征的多元线性回归分析
在校正后，较低的髋部T值与较高水平的NT-proBNP（log）（B=-0.31，p<0.001）、CRP（log）（B=-0.29，p<0.001）、PTH（log）（β=-0.57，p=0.001）、dcSSc、ATA、手指溃疡以及更大的药物摄入量独立相关。较高的肺活量VC和S-25-OH维生素D与髋部T值正相关。较低的脊柱T值与升高的CRP水平和PTH相关，但与任何疾病特征无关。较高的脊柱T值与较高的维生素D水平相关。
5. 敏感性分析
排除接受抗骨质疏松治疗的患者（n=24）后，回归分析结果仅发生微小变化。
6. 预测建模
弹性网络正则化回归在测试数据上取得了最低的均方根误差（RMSE 0.97），被选为最终模型。最终模型确认了以下九个变量（按重要性排序）用于预测总髋部T值：BMI、NT-proBNP、皮质类固醇使用持续时间、绝经状态、年龄、CRP、总药物摄入量、一级亲属髋部骨折和体力活动。BMI和NT-proBNP表现出最强的可预测性。局部Shapley解释显示，同一预测因素（如皮质类固醇持续时间）可能因患者更广泛的临床情况而对个体预测T值做出不同贡献，这表明SSc中的低骨密度并非由少数主导因素驱动，而是由疾病特异性和传统风险因素在个体间的交互作用所驱动。
四、讨论与结论
本研究发现，在SSc患者队列中，即使是全身性炎症标志物和疾病严重程度指标的适度升高，也与BMD降低显著相关，且这种关联独立于已确立的风险因素。NT-proBNP升高与SSc患者T值降低独立相关，据研究人员所知，这一关联此前在SSc患者中尚未被报道过。在心力衰竭患者中，NT-proBNP升高与低BMD相关。心脏表现在SSc中过度表达，可能异质性存在并导致患者的身体机能受损。
反映炎症的标志物——CRP和ESR水平升高以及血红蛋白水平降低——与低BMD相关。虽然变化幅度不大，但这与低度炎症一致，而低度炎症是已知的骨质疏松风险因素。SSc通常被定性为一种低度炎症状态，与类风湿关节炎等全身性炎症更为显著的疾病不同。然而，本研究表明低度炎症也可能对SSc中的骨骼健康产生影响。CRP水平升高与SSc中更严重的发病率和死亡率增加之间的关联已有报道。本研究中观察到的CRP轻度升高对骨密度的影响，凸显了对炎症指标升高的SSc患者进行DXA筛查的必要性，以及治疗这些患者残余炎症的重要性。
较高数量的合并用药与较低的髋部T值之间的关联也是一个重要发现，可能表明SSc患者中更严重的疾病负担。与更严重的SSc表型相关的疾病特征，如dcSSc和ATA、手指溃疡、肺功能受损，以及升高的pro-BNP和低度炎症，均提示更大的疾病负担与SSc中较低的T值相关。
近年来，使用机器学习预测模型估计T值和骨质疏松的研究开始出现。本研究的预测模型在整体上表现出合理的髋部T值预测性能，尽管在低值和高值极端处观察到一些过拟合。从临床角度来看，主要目标是识别低BMD风险个体而非估计精确的T值，模型在此方面表现更佳。然而，在某些特定病例中，模型预测T值仍存在困难。有限的样本量可能导致预测精度降低，凸显了通过多中心合作获得更大数据集的需求。模型还需要在独立队列中进行验证，并需要添加纵向数据以开发和验证随时间推移的骨丢失预测模型。
回归分析与最终预测模型之间的重叠显示，在SSc中总髋部T值的潜在预测因素方面具有高度一致性。在预测模型中，NT-proBNP、CRP、皮质类固醇使用持续时间和总药物摄入量，连同已确立的因素，共同导致SSc患者骨骼健康的恶化。
本研究作为单中心病例对照研究，其优势在于纳入了200多例流行的SSc病例和两倍以上的来自普通人群的年龄匹配对照，是迄今为止关于SSc低BMD危险因素的最大规模研究之一。该队列包括男性（SSc在男性中罕见）和年轻女性，代表了约70%在该科室就诊的SSc患者。局限性包括：通过问卷进行的回顾性数据收集可能引入回忆偏倚；研究未收集皮质类固醇剂量和累积暴露量的确切数据；NT-proBNP、CRP和PTH等生物标志物仅测量一次，限制了其可解释性；未捕获随时间累积的炎症或心脏损伤；未收集详细的合并症数据。
结论：这项大型病例对照研究发现，升高的NT-proBNP、低度炎症和疾病严重程度指标与BMD呈负相关。此外，该研究证实了若干已确立的低BMD风险因素（包括低BMI和绝经后状态）影响SSc患者的骨骼健康。SSc中用于BMD预测的数据驱动模型可能有助于支持临床推理：标记那些风险主要由可改变因素驱动的患者，与那些不可改变的疾病严重程度占主导地位的患者。这些发现强调了不仅对具有已确立风险因素的患者，而且对具有更明显SSc疾病的患者进行骨骼健康评估和BMD评估的重要性，无论年龄、性别和绝经状态如何，并鼓励在SSc中进行预测建模的进一步研究。
