《Journal of Hematology & Oncology》：High-definition spatial transcriptomics visualizes the cellular and molecular architecture underlying perineural invasion in localized prostate cancer
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区分惰性肿瘤与侵袭性肿瘤仍是前列腺癌（PC）临床管理中的关键挑战，凸显了开发准确风险分层工具的必要性。侵袭性PC的一个决定性特征是其发生神经周围浸润（PNI）的倾向，这是一种与不良预后相关的病理表现。尽管PNI具有临床重要性，但关于PC中PNI的空间和分子决定
区分惰性肿瘤与侵袭性肿瘤仍是前列腺癌（PC）临床管理中的关键挑战，凸显了开发准确风险分层工具的必要性。侵袭性PC的一个决定性特征是其发生神经周围浸润（PNI）的倾向，这是一种与不良预后相关的病理表现。尽管PNI具有临床重要性，但关于PC中PNI的空间和分子决定因素知之甚少。为此，研究人员使用高清空间转录组学（Visium HD）在近单细胞分辨率下对一名代表性PC患者的PNI相关肿瘤微环境（TME）进行了分析。表达基因和推断细胞类型的空间定位揭示该患者中与PNI空间关联的转录差异性恶性细胞状态。神经浸润性PC细胞组织于一个独特的空间定位生态位中，该生态位表现出改变的TME特征，包括巨噬细胞、CD4+ T细胞和内皮细胞比例增加，提示肿瘤与免疫微环境发生协同改变。该患者的PNI相关生态位进一步显示免疫调节和细胞外基质重塑相关通路富集，与PNI相关生态位重塑一致。APP-CD74被鉴定为与肿瘤-神经、神经-巨噬细胞和神经-内皮细胞互作相关的潜在信号轴，提示该患者的PNI可能与独特微环境信号程序相关。研究人员进一步揭示了一个PNI相关PC特征，在早期局限性和晚期转移性阶段均具生物标志物潜力。尽管基于单例患者，这些结果增进了对PC中PNI空间和分子特征的理解，并可能未来指导PC患者的个性化治疗选择。
研究背景与立项依据：前列腺癌（PC）全球诊疗面临的核心难题是无法准确区分惰性肿瘤与侵袭性肿瘤，导致风险分层和个体化治疗受限。神经周围浸润（PNI，即癌细胞侵入周围神经）是侵袭性PC的标志性病理特征，与生化复发和不良预后显著相关。既往认为PNI由肿瘤-神经双向互作驱动并受肿瘤微环境（TME）调控，但因缺乏高分辨率空间表征技术，其分子驱动与细胞互作网络长期不明。为此，研究人员采用高清空间转录组学（Visium HD，8 μm近单细胞分辨率）对局限性PC中PNI相关TME进行系统解析，旨在绘制PNI生态位的细胞组成、恶性细胞状态及信号轴，并探索可跨阶段转化的生物标志物。论文发表于《Journal of Hematology》。
主要技术方法：研究首先基于丹麦奥胡斯大学医院（AUH）根治性前列腺切除队列498例局限性PC患者组织，由病理报告判定PNI状态（PNI+ve 442例、PNI?ve 56例），验证PNI与ISUP分级及无生化复发生存关联；继而选取1例PNI阳性患者肿瘤切片进行Visium HD建库，获得451,622个8 μm组织bin的全转录组空间数据；细胞类型注释参照已发表PC单细包RNA测序（scRNA-seq）参考集；结合无监督聚类、伪时间轨迹、空间邻域分析、配体-受体互作推断（200 μm内接触非依赖互作）及独立队列（AUH、TCGA、SU2C）生存与分子亚型验证。
研究结果
病理队列确认PNI临床意义：在498例局限性PC中，PNI+ve患者ISUP分级更高且无生化复发生存更差，确立PNI作为侵袭性表型锚点。
Visium HD空间架构与恶性细胞状态：对单例PNI+ve组织451,622 bin聚类后，cluster 22（3109 bin）定位于手标PNI区，高表达AMACR、GOLM1、FOLH1、STEAP2、CLDN4、AGR2，富集Myc targets V1、E2F targets、G2M checkpoint，伪时间值高，代表与PNI空间偶联的转录 divergent 恶性状态。
PNI相关生态位（Niche-3）特征：空间邻域分析界定Niche-3（43,254 bin）与PNI区重合，相较Niche-1/2上调SOCS3、CCL2、CCL19及GREM1、ADAMTS1、CCN1，富集TNFα signaling via NFΚβ、Myogenesis、Hypoxia、Epithelial Mesenchymal Transition；巨噬细胞、CD4+ T细胞、内皮细胞比例升高，提示免疫与基质协同重塑。
神经浸润细胞（NIC）与APP-CD74轴：组织学界定神经浸润癌细胞（NIC）、被侵神经（IN）、非神经浸润癌细胞（NNIC）后，NIC上调NPY、CPE、APOD、MANF；配体-受体推断显示肿瘤细胞-IN、IN-巨噬细胞、IN-内皮细胞均通过APP-CD74轴发生空间受限互作，揭示PNI特异的微环境信号程序。
PNI特征预后转化：取NIC vs NNIC下调前50基因构建签名，在AUH（n=127）与TCGA（n=498）早期局限性PC中，签名耗竭者无生化复发生存更差；SU2C转移队列中签名耗竭者雄激素受体活性低、神经内分泌评分高，证实该签名具早期至转移阶段风险分层潜力。
讨论与结论翻译：综上，结果表明肿瘤、神经及免疫微环境被主动调制，共同参与了该例患者侵袭性生态位的建立与维持。研究人员进一步发现与PNI相关的新预后生物标志物，或可改善早期PC风险分层。虽基于单例患者，结果增进了对PNI空间分子特征的理解，并有望未来支持PC患者个性化治疗选择。
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