《Biomarker Research》：Mapping brain volume changes in the zQ175DN mouse model of Huntington’s disease: a longitudinal MRI study
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背景：亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种进行性神经退行性疾病，影响运动与认知能力并伴发精神症状。在HD患者（people with HD, PwHD）中，尾状核与壳核萎缩作为早期病理事件已被一致报道，因此被视为早期生物标志物。探
背景：亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种进行性神经退行性疾病，影响运动与认知能力并伴发精神症状。在HD患者（people with HD, PwHD）中，尾状核与壳核萎缩作为早期病理事件已被一致报道，因此被视为早期生物标志物。探究啮齿类HD模型是否呈现相似表型特征具有重要意义，因其具备评估新型治疗策略有效性的转化潜力。方法：研究人员采用高分辨率解剖图像，在3、6及10月龄（M）对zQ175DN杂合小鼠模型（HET）及其野生型同窝对照（WT）进行脑形态纵向研究，这三个时间点对应表型进展的不同阶段。研究人员通过半自动分割对HD相关感兴趣区（region-of-interest, ROI：纹状体、小脑、胼胝体、大脑皮层、脑室及全脑体积）进行体积分析，并辅以全脑体素级张量形态学分析（Tensor Based Morphometry, TBM）。结果：相较WT，HET小鼠纹状体绝对体积自3 M起即呈现最早的进行性降低，随后在6 M与10 M皮层与胼胝体绝对体积同步降低。TBM显示各年龄段HET小鼠嘴内侧纹状体相对局部体积降低，6 M与10 M时大脑皮层亦降低；各年龄段HET小脑相对局部体积增大，6 M与10 M时苍白球、黑质亦增大。结论：该研究揭示了与PwHD自然史相似的关键结构异常。因此，通过MRI分析zQ175DN杂合小鼠模型脑结构，具备测试旨在延缓或预防结构退化的疾病修饰疗法的潜力。
研究背景与立项依据
亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是由 huntingtin 基因（HTT）中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核苷酸重复扩增引发毒性突变 huntingtin（mHTT）蛋白表达的进行性遗传神经疾病，以运动、认知障碍及精神症状为特征。在HD患者（people with HD, PwHD）中，尾状核与壳核萎缩是最早可被MRI检出的宏观病理事件，已被HD综合分期系统（HD Integrated Staging System, HD-ISS）采纳为从Stage 0向Stage 1演进的核心生物标志物；皮层、白质及丘脑等结构亦呈早期受累。目前尚无改变疾病进程的治疗手段，临床前药物评价亟需可转化、可定量的影像学生物标志物。zQ175DN杂合（HET）敲入小鼠携带约190 CAG重复的人源 HTT 外显子1，既往研究已证实其在转录、蛋白聚集、静息态功能连接、脑灌注及扩散MRI白质微结构方面与PwHD高度相似，但针对该模型沿表型进展（3、6、10月龄）的高分辨率体积动态与全脑体素形变轨迹仍缺系统刻画。研究人员由此开展本研究，旨在验证zQ175DN HET是否复现“纹状体最早萎缩、随后皮层与白质受累”的HD样时空顺序，并为干预研究提供结构影像端点。
关键技术方法概述
研究人员选用年龄匹配雄性zQ175DN HET敲入小鼠与野生型（WT）同窝对照各18只（Jackson Laboratory, JAX stock #029928），于3、6、10 M在同一动物上纵向采集9.4 T Bruker BioSpec磁共振T2加权三维turboRARE图像（各向同性78 μm）。图像经N4偏置场校正、基于研究模板的仿射与非线性配准（ANTs）完成颅骨剥离，并以3 M WT构建的最终模板为靶空间。体积分析采用在Allen Mouse Brain Atlas引导下于模板上半自动勾画ROI（纹状体、皮层、胼胝体、脑室、小脑、全脑），逆变换回个体空间提取绝对体积；形变分析采用对称归一化（SyN）配准所得雅可比行列式对数化，进行全脑体素级TBM及ROI平均log(Jacobian)提取；统计上以线性混合模型（LMM）检验基因型×年龄交互，事后t检验经FDR校正，体素级TBM用置换检验与阈值自由簇增强（TFCE）接家族wise误差（FWE）校正。
研究结果
Volumetric decreases originate in the cerebrum in zQ175DN HET mice
LMM显示全脑体积基因型×年龄交互显著，事后检验表明HET与WT在全脑及大脑体积差异自6 M显现（HET下降更剧），10 M时WT略有回升而HET持续低位；小脑体积仅随龄变化无基因型交互。提示全脑异常由大脑（cerebrum）驱动而非小脑。
Basal ganglia related structures show volume anomalies in zQ175DN HET mice
ROI体积分析显示：纹状体自3 M起HET即小于WT并随龄渐进缩小；皮层与胼胝体在6 M与10 M显著减小；脑室仅表现主龄效应扩大。说明基底节相关结构（尤其纹状体）是最早、最稳定的体积异常灶。
TBM reveals relative local deformations in disease-relevant brain structures in zQ175DN HET mice
体素级TBM表明：3 M时HET仅小脑小簇相对局部体积增大；6 M时背内侧纹状体相对缩小、小脑白质（arbor vitae）增大；10 M时纹状体、皮层、海马缩小，小脑arbor vitae、苍白球、黑质增大。ROI平均log(Jacobian)分析确认皮层与海马（10 M）缩小，小脑、苍白球、黑质（6、10 M）增大；纹状体具基因型与主龄效应。补充分析排除小脑增大单纯由全脑仿射缩放所致（小脑仿射因子无差异）。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究首次在zQ175DN HET中检出3 M即可见的纹状体体积降低，早于既往Q175文献报道的4 M，得益于更高分辨率（78 μm vs 常规）与队列效能；6 M后异常扩展至全脑、皮层、胼胝体，与同模型扩散MRI所示背内侧纹状体纤维横截面下降吻合。尽管至15 M无明确神经元死亡报道，树突棘密度降低、星形细胞与周细胞mHTT沉积增加、白质轴突稀疏共同构成“无细胞丢失型早期重塑”，足以被MRI体积法捕获。小脑总体积无差异但TBM示局部增大，可能反映颗粒层/Purkinje层mHTT聚集及配准补偿形变；苍白球/黑质相对增大或与间接通路末梢富集的代偿性投射有关。脑室未现基因型差异，可能与（右旋）美托咪定麻醉下CSF腔扩大及跨物种神经病理差异有关。
结论原文翻译：总体而言，本研究揭示了与PwHD自然史相似的关键结构异常。因此，通过MRI分析zQ175DN杂合小鼠模型脑结构，具备测试旨在延缓或预防结构退化的疾病修饰疗法的潜力。该文发表于《Biomarker Research》，其价值在于将高分辨率纵向体积MRI与TBM确立为zQ175DN HET可转化结构生物标志物平台，直接服务于HD疾病修饰药物的临床前端点设计。
