卡泊三醇诱导的基质重塑增强了胰腺癌中细胞膜伪装的吉西他滨递送和疗效

《Journal of Nanobiotechnology》：Calcipotriol-induced stromal remodeling enhances cell membrane-camouflaged gemcitabine delivery and efficacy in pancreatic cancer

　　

摘要

吉西他滨仍是胰腺导管腺癌（PDAC）的标准化疗药物；然而，其疗效受到密集纤维化基质导致的肿瘤靶向性差和渗透性低的限制。为了克服这些局限性，我们开发了一种集成的双轴组合策略。我们首先构建了生物仿生癌细胞膜包被的吉西他滨纳米颗粒（CMG），并与维生素 D 类似物卡泊三醇（CAL）联合给药。体外和体内研究表明，PDAC 细胞通过网格蛋白介导的内吞作用优先内化 CMG，且 CMG 能够实现肿瘤内药物的持续释放。同时，CAL 激活了癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的维生素 D 受体信号通路，调节了纤维化相关标志物的表达，并促进 CAFs 向正常成纤维细胞转化，从而可能增强纳米颗粒的渗透性和治疗潜力。此外，通过比较野生型和吉西他滨耐药 PDAC 细胞系的 mRNA 测序、网络药理学和生物信息学分析，鉴定出了参与 CAL 改善化疗耐药性的潜在调节分子，并通过结构动力学和功能实验进行了验证。在体内，CMG/CAL 联合疗法显著抑制了肿瘤生长，同时提高了治疗效率。这种集成治疗方法合理地将改进的药物递送与基质重塑相结合，为克服 PDAC 的化疗耐药性提供了一条有前景的途径。

图形摘要