源自细菌膜的雙靶点纳米平台能够协同诱导铜死亡（cuproptosis）并激活免疫系统，从而用于胰腺癌治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Bacterial membrane-derived dual-targeted nanoplatform enables synergistic cuproptosis induction and immune activation for pancreatic cancer therapy

　　

摘要

胰腺癌的免疫细胞浸润有限，对免疫治疗的反应也不理想。值得注意的是，二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）是一种脂质化的线粒体蛋白，也是铜死亡途径（cuproptosis）的关键组成部分，在胰腺癌中高表达，并且与PD-L1水平呈正相关，这支持了一种将铜死亡诱导与免疫激活相结合的治疗策略。然而，大多数铜离子载体在循环中的半衰期较短，肿瘤特异性有限，导致肿瘤细胞中的铜积累减少，从而削弱了铜死亡的诱导效果。为了解决这些限制，我们开发了一种基于细菌膜的双靶向纳米系统（IM_PD-L1nb/KAA@ES-Cu NPs），用于协同输送elesclomol-铜（ES-Cu）复合物。该平台在细菌细胞质膜上携带一种中和PD-L1的纳米抗体和一种具有胰腺组织靶向性的肽（KAA），从而实现了在肿瘤中特异性积累铜。该纳米系统增强了铜死亡介导的肿瘤抑制作用和抗原释放，同时 membrane-锚定的PD-L1纳米抗体可以抑制ES-Cu诱导的PD-L1上调并阻止免疫逃逸。作为免疫刺激剂，这些纳米颗粒通过促进树突状细胞成熟、驱动M1型巨噬细胞极化以及招募包括自然杀伤细胞在内的免疫效应细胞来重塑免疫抑制性微环境。这些作用增强了淋巴节点的迁移和抗原呈递，最终增强了T细胞介导的肿瘤清除能力。总体而言，这种纳米平台将免疫原性细胞死亡与免疫激活相结合，推动了铜死亡在癌症治疗中的应用。

图解摘要

胰腺癌的免疫细胞浸润有限，对免疫治疗的反应也不理想。值得注意的是，二氢脂酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）是一种脂质化的线粒体蛋白，也是铜死亡途径（cuproptosis）的关键组成部分，在胰腺癌中高表达，并且与PD-L1水平呈正相关，这支持了一种将铜死亡诱导与免疫激活相结合的治疗策略。然而，大多数铜离子载体在循环中的半衰期较短，肿瘤特异性有限，导致肿瘤细胞中的铜积累减少，从而削弱了铜死亡的诱导效果。为了解决这些限制，我们开发了一种基于细菌膜的双靶向纳米系统（IM_PD-L1nb/KAA@ES-Cu NPs），用于协同输送elesclomol-铜（ES-Cu）复合物。该平台在细菌细胞质膜上携带一种中和PD-L1的纳米抗体和一种具有胰腺组织靶向性的肽（KAA），从而实现了在肿瘤中特异性积累铜。该纳米系统增强了铜死亡介导的肿瘤抑制作用和抗原释放，同时 membrane-锚定的PD-L1纳米抗体可以抑制ES-Cu诱导的PD-L1上调并阻止免疫逃逸。作为免疫刺激剂，这些纳米颗粒通过促进树突状细胞成熟、驱动M1型巨噬细胞极化以及招募包括自然杀伤细胞在内的免疫效应细胞来重塑免疫抑制性微环境。这些作用增强了淋巴节点的迁移和抗原呈递，最终增强了T细胞介导的肿瘤清除能力。总体而言，这种纳米平台将免疫原性细胞死亡与免疫激活相结合，推动了铜死亡在癌症治疗中的应用。

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