COP9信号体稳定的MALT1可缓解辐射引起的肺损伤中的DNA复制压力

《Biology Direct》：COP9 signalosome stabilized MALT1 alleviates DNA replication stress in radiation-induced lung injury

　　

摘要

辐射诱导的肺损伤（RILI）是胸部放射治疗的严重并发症，目前仍缺乏有效的干预措施。DNA损伤是RILI的主要诱因，它会引发DNA复制压力，进而加剧基因组的不稳定性，形成一个恶性循环。本研究利用RILI小鼠模型和人类支气管上皮细胞系BEAS-2B，发现CSN5-MALT1通路通过缓解DNA复制压力而在保护细胞免受RILI损伤中起到关键作用。在RILI小鼠模型和受辐射的BEAS-2B细胞中，MALT1和CSN5的表达均上调。敲低MALT1或CSN5中的一个基因会显著加重辐射诱导的DNA损伤和复制压力，降低DNA修复能力，并减少细胞存活率。机制上，CSN5通过减少MALT1蛋白的泛素化来稳定其结构。拯救实验表明，CSN5在MALT1上游发挥作用，通过减轻BEAS-2B细胞中的复制压力来保护细胞免受辐射诱导的DNA损伤。值得注意的是，所有这些效应仅在没有辐射的情况下不会出现。我们的研究揭示了CSN5-MALT1通路在辐射作用下会被激活，从而维持基因组的完整性，为RILI的治疗提供了潜在策略。