综述：乳酸依赖性铁死亡调控：氧化还原稳态、乳酸化与转化视角

《Apoptosis》：Lactate–dependent regulation of ferroptosis: redox homeostasis, lactylation, and translational perspectives

　　

摘要

铁死亡是一种由不稳定铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，与细胞能量代谢和氧化还原稳态密切相关。乳酸曾主要被视为糖酵解的终产物，现在被认作一种中心代谢中间物、信号分子和表观遗传底物，它能重塑细胞内和微环境的氧化还原网络，从而影响细胞命运。新兴证据表明，乳酸对铁死亡机制产生依赖于情境且双向的影响。这种调节通过四个紧密相互关联的维度介导：乳酸通量和浓度梯度、微环境内的细胞外酸中毒、依赖单羧酸转运蛋白（MCT）的跨膜代谢交换，以及位点特异性的组蛋白和非组蛋白乳酸化。本综述系统考察了乳酸如何以依赖于情境的方式在不同细胞类型、亚细胞区室和疾病微环境中调节铁死亡。在许多肿瘤和基质生态位中，乳酸可以充当支持免疫抑制和铁死亡抵抗的代谢屏障。相反，在特定压力条件下，失调的乳酸通量可能促进代谢失衡、表观遗传重编程以及铁死亡易感性的增加。我们进一步总结了针对乳酸 - 铁死亡轴的近期转化医学进展，包括区室特异性药物策略、新兴的基于纳米医学的递送平台以及调节微环境的物理方法。尽管这一框架为治疗探索提供了有用的基础，但目前大多数证据仍处于临床前阶段。在针对乳酸的铁死亡策略能够推进至精准治疗之前，需要在人体组织、患者衍生模型和早期临床研究中进行严格验证。