《Breast Cancer Research and Treatment》：Associations of neighborhood deprivation with breast cancer tumor genomics, targeted treatment use, and survival
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摘要
目的：社区环境似乎影响乳腺癌的生物学行为和预后。本研究评估了转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者中，按地区贫困指数（Area Deprivation Index，ADI）划分的体细胞突变、治疗及预后差异。
方法：回
摘要
目的：社区环境似乎影响乳腺癌的生物学行为和预后。本研究评估了转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者中，按地区贫困指数（Area Deprivation Index，ADI）划分的体细胞突变、治疗及预后差异。
方法：回顾性、基于人群的队列研究，采用2015年至2024年间在美国四家学术机构收集的临床和基因组数据。研究结局为居住在高贫困地区（ADI按全国排名≥60）与低贫困地区（<60）的转移性乳腺癌患者之间，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）突变谱、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K inhibitor，PI3Ki）使用情况以及生存率的差异。
结果：在1127例转移性乳腺癌患者中，335例（29.7%）居住在高贫困地区。这些患者携带TP53突变的可能性更高（比值比[Odds ratio，OR] 1.49，95%置信区间[Confidence Interval，CI] 1.07–2.08，P=0.018）。在符合PI3Ki治疗条件的激素受体阳性（hormone receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-）患者中，来自高贫困地区的患者接受PI3Ki治疗的可能性较低（17.4%对36.7%，p=0.02）。自ctDNA检测时起的中位生存期在高贫困组显著缩短（24个月对28个月，p=0.04）；高贫困组中的黑人患者与低贫困组黑人患者及所有白人患者相比，中位生存期亦显著缩短（15个月对25–28个月，p=0.02）。
结论：研究人员发现，居住在高贫困社区的转移性乳腺癌患者更可能携带TP53突变（一种侵袭性疾病生物学指标），接受PI3Ki治疗的可能性较低，且与居住在低贫困社区的患者相比总生存期更短。
**论文解读：社区贫困状况与转移性乳腺癌的肿瘤基因组学、靶向治疗应用及生存结局**
**一、研究背景与问题**
在美国乃至全球范围内，乳腺癌的诊断、治疗和预后存在显著的种族差异。这些差异是多因素交织的结果，其中社会经济劣势扮演着重要角色。黑人社区往往承受更高的贫困水平，这影响了医疗可及性、身心健康、教育程度、癌症特异性结局以及环境污染暴露。领域内先前研究已证实，黑人与白人转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者之间的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）体细胞突变谱存在差异，但这些差异并不能完全解释预后的种族不平等，且既往研究未纳入居住环境因素，如贫困状况、健康社会决定因素和社区特征。社区贫困已被证实可能对乳腺癌产生影响，包括组织炎症、组织DNA甲基化、基因表达、激素受体状态、发病率及死亡率。社区图谱地区贫困指数（Area Deprivation Index，ADI）是一种经过验证的测量指标，用于评估美国社区层面的社会经济劣势。ADI包含17项指标，如贫困、就业和教育，利用九位数邮政编码将社区划分为州级1至10分和国家级1至100分的排名，分数越高表示社会经济剥夺程度越严重。随着肿瘤精准医疗在MBC治疗中的广泛应用，靶向药物如磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K inhibitor，PI3Ki）的使用日益增多。PI3Ki已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于携带合格PIK3CA、AKT和PTEN突变的激素受体阳性（hormone receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-）MBC患者。然而，关于靶向治疗在MBC患者中的种族和社会经济差异数据有限。基于此，研究人员假设CTDNA体细胞突变谱、PI3Ki可及性及生存结局可能因高低ADI社区的差异而不同，并开展了此研究。
**二、研究方法概述**
本研究为一项多机构回顾性队列研究，依据《加强观察性流行病学研究报告声明》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）设计并报告，经华盛顿大学圣路易斯分校、威尔康奈尔医学中心、西北大学和麻省总医院的机构审查委员会批准，并豁免知情同意。研究对象为2015年至2024年间在上述四所通过非营利组织“精准医学抗癌行动”合作的机构接受治疗、确诊MBC且至少有一次ctDNA检测结果的患者，均采用Guardant360检测平台（Guardant Health公司）进行分析。临床信息通过电子病历（electronic medical record，EMR）审查收集，包括自我报告的种族和民族、九位数邮政编码、年龄、乳腺癌亚型、治疗信息、基线ctDNA检测时影像学转移部位及检测后生存期。患者的ADI评分依据2022年ADI州邮政编码链接表，将住址九位数邮编转换为国家和州级排名后与临床和基因组数据合并；以国家排名≥60定义为高贫困（high deprivation，HDep）地区，<60为低贫困（low deprivation，LDep）地区。统计方法包括描述性分析，通过单因素和多因素逻辑回归评估HDep与LDep组间临床和基因组差异，计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）；PI3Ki使用率差异采用卡方检验；总生存期（overall survival，OS）以基线ctDNA采集至因任何原因死亡计算，采用对数秩检验、Cox比例风险回归模型分析并绘制Kaplan-Meier曲线，统计分析基于Stata 16.1、JMP 16和R 4.1.0完成。
**三、主要研究结果**
**1. 队列特征与社区分布**：共有1127例MBC患者纳入分析，平均ADI为40.5（标准差28.7）。335例（29.7%）居住在HDep社区。研究队列中165例（14.6%）自我认同为黑人，962例（85.4%）为白人。统计学分析显示，黑人患者较白人患者更可能来自HDep地区（OR 3.21，95% CI 2.29–4.50，p<0.001）。在不同ADI分组内，种族间转移部位和初诊转移状态存在差异：LDep社区中白人患者骨转移比例高于黑人（69.2% vs. 51.3%，p=0.001），而黑人患者初诊即转移（de novo MBC）比例更高（37.1% vs. 25.1%，p=0.04）；HDep社区中，黑人患者皮肤或软组织转移更为常见。
**2. 肿瘤基因组差异与PI3Ki使用**：居住于HDep社区的患者出现内脏转移（OR 0.53，95% CI 0.41–0.69，P<0.001）、淋巴结转移（OR 0.56，95% CI 0.42–0.75，P<0.001）和软组织转移（OR 0.19，95% CI 0.11–0.33，P<0.001）的可能性显著较低。在基因组层面，HDep组患者更可能携带肿瘤蛋白p53基因（TP53）单核苷酸变异（single nucleotide variant，SNV）（单因素分析OR 1.29，95% CI 1.00-1.69，P=0.048；多因素分析OR 1.49，95% CI 1.07–2.08，P=0.018），而AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）SNV可能性较低（单因素OR 0.37，95% CI 0.14–0.96，P=0.042；多因素分析OR 0.31，95% CI 0.11–0.87，P=0.026）。在癌基因通路分析中，HDep组TP53 SNV的关联在单因素（OR 1.34，95% CI 1.03–1.73，P=0.027）和多因素（OR 1.67，95% CI 1.20–2.33，P=0.002）分析中均保持显著。在治疗应用方面，136例携带激活型PIK3CA突变且符合PI3Ki治疗条件的HR+ HER2- MBC患者中，46例（33.8%）居住在HDep地区。HDep组患者PI3Ki使用率显著低于LDep组（8/46 [17.4%] vs. 33/90 [36.7%]，卡方检验p=0.02）。
**3. 预后及生存差异**：在LDep组中，多因素分析显示ESR1 SNVs（风险比[hazard ratio，HR] 1.61，95% CI 1.23–2.11，P<0.001）、TP53 SNVs（HR 1.67，95% CI 1.33–2.11，P<0.001）、PIK3CA拷贝数变异（copy number variant，CNV）（HR 1.74，95% CI 1.19–2.55，P=0.005）和MYC CNV（HR 1.91，95% CI 1.20–2.66，P=0.002）显著影响OS。在HDep组中，自我认同为黑人的患者预后较差（HR 1.47，95% CI 1.03–2.10，p=0.034），且多因素分析鉴定出多个与较差OS显著相关的基因组变异，包括PIK3CA SNVs（HR 1.65，95% CI 1.20–2.28，P=0.002）、TP53 SNVs（HR 1.79，95% CI 1.30–2.46，P<0.001）、AKT1 SNVs（HR 6.27，95% CI 2.27–17.33，P<0.001）、BRAF CNVs（HR 5.36，95% CI 2.91–9.87，P<0.001）、FGFR1 CNVs（HR 2.34，95% CI 1.40–3.91，P=0.001）和MYC CNVs（HR 4.53，95% CI 2.64–7.76，P<0.001）。中位OS在HDep组显著短于LDep组（24个月vs. 28个月，p=0.04）。特别值得注意的是，居住在HDep社区的黑人患者中位OS为15个月，显著短于居住在LDep的黑人患者（25个月）以及任意ADI状态下的白人患者（分别为28个月和28个月），组间差异p=0.02。
**四、讨论与结论**
本研究发现HDep社区MBC患者ctDNA中体细胞TP53突变率更高，AKT1突变率更低。TP53编码肿瘤抑制蛋白p53，参与诱导凋亡与衰老、调控DNA修复和触发受损细胞周期停滞，TP53突变可导致癌细胞或异常细胞不受控制的生长。TP53是乳腺癌肿瘤中最常见的基因变异之一，约30%的病例存在突变，且与non-Luminal A亚型、分期更高、肿瘤分级更差和预后更差相关。HDep社区患者的肿瘤更可能具有侵袭性生物学特征，这为解释该群体OS较短提供了潜在生物学关联。此外，HDep组患者内脏转移率反而较低，提示肿瘤可能在没有内脏危象的情况下驱动更快速的疾病进展和较短的OS，暗示治疗选择、患者体力状态、合并症、健康社会决定因素和护理连续性等存在潜在差异。AKT1突变在LDep组富集，而Luminal A型肿瘤更可能携带AKT1突变，基础样亚型中AKT1突变罕见，提示不同ADI群体的肿瘤固有分子亚型分布可能存在差异；AKT1突变在HDep组中对预后有显著不良影响，而capivasertib已被FDA批准用于AKT通路改变的患者，HDep患者在携带AKT1突变时可能未获得适当的靶向治疗。
本研究明确了在符合PI3Ki治疗条件的患者中，来自高贫困地区的患者接受PI3Ki治疗的可能性显著低于低贫困地区。既往研究表明，居住在弱势社区的患者更易出现保乳术后放疗遗漏、治疗延迟、内分泌治疗早期中断以及化疗线数减少，但MBC靶向治疗使用差异的研究仍不充分。本研究证实尽管PIK3CA激活突变发生率相当，但PI3Ki使用存在差异。新型靶向疗法的快速开发可能加剧护理差异并导致临床结局的不平等，这些药物成本高昂，且需要检测确认特定基因突变或蛋白表达水平。临床试验癌症中心多位于富裕地区，HDep区域患者需长途出行就医，且弱势社区患者临床试验入组率低、私营保险持有率低。治疗费用和可及性可能影响患者或医生的决策，未来需通过实施科学研究以改善最贫困社区MBC患者靶向治疗的可及性。
本研究还显示，高贫困社区患者的OS显著缩短，尤其对于黑人患者。既往研究表明居住于弱势社区的前列腺、肺、结直肠、头颈、中枢神经系统、卵巢和乳腺癌患者生存率降低。本研究以大样本、地理异质性的MBC患者队列补充了现有数据，并进一步按种族分层，显示高贫困社区黑人患者的OS显著短于所有白人患者及低贫困社区黑人患者。值得注意的是，低贫困社区黑人患者的OS与白人患者相当，提示贫困和社区贫困程度在MBC结局中调节了种族因素的影响。这种效应并非单纯种族差异，而是种族和社区贫困相互作用共同导致了高贫困社区黑人患者较短的OS。
该研究存在一定局限性：ADI测量本身包含对房价的过度强调；由于9位数邮编限制，1%因使用邮政信箱、居住于服务范围外或无地址的患者未能纳入；所有患者均来自大型学术医疗中心，结论向更广泛美国乳腺癌人群的外推性可能受限；致癌是多年的过程，单时间点的ADI测量可能无法充分反映长期环境暴露。
**研究结论**：这项多机构回顾性队列研究利用跨多个州的MBC患者详细临床和基因组数据，证明了根据ADI划分的肿瘤基因组谱（反映侵袭性疾病生物学）、PI3Ki使用和生存率存在差异。该研究结果支持开展进一步研究，以探索环境和社经因素对乳腺癌肿瘤及其预后的中介作用，包括实验室、流行病学和实施科学研究。
