《Discover Neuroscience》：Dysregulated host lipid metabolism contributes to viral pathogenesis in the central nervous system with implications for therapy
背景
嗜神经病毒感染是神经暴露组（neuro-exposome）中一个重要且日益被认识的组成部分，其作为生物性环境暴露因素，通过与宿主代谢系统相互作用而影响大脑健康。尽管病毒嗜神经性和免疫介导机制已被广泛研究，但宿主脂质代谢对病毒复制、神经炎症和神经退行性变的贡献在不同学科间仍未被充分整合。
目标
本范围综述（scoping review）旨在整合当前关于宿主脂质代谢与中枢神经系统病毒发病机制之间相互作用的研究证据，并识别与神经暴露组研究相关的机制通路和转化机会。
方法
遵循PRISMA-ScR指南，在PubMed、Embase和Scopus中系统检索了2020年至2025年间发表的研究。纳入符合标准的体外（in vitro）、体内（in vivo）及多组学（multi-omic）研究，这些研究考察了与嗜神经病毒感染相关的脂质组学（lipidomic）改变，并进行主题性综合。
结果
在多种病毒家族中，研究识别出胆固醇稳态、脂肪酸代谢、鞘脂信号传导、脂筏组织和铁死亡（ferroptosis）相关通路中的趋同性紊乱。这些脂质改变与病毒进入和复制增强、血脑屏障功能障碍、慢性神经炎症、突触损伤、脱髓鞘以及神经退行性过程（包括阿尔茨海默病样病理改变）持续相关，尤其在遗传易感人群中更为显著。
结论
现有证据支持宿主脂质代谢失调是将病毒性环境暴露与不良神经系统结局联系起来的统一机制。将神经脂质组学（neurolipidomics）通路整合到神经暴露组框架中，突显了基于脂质的生物标志物和代谢靶向治疗策略的机会，从而推进病毒相关神经系统疾病预防、诊断和管理的精准医学方法。
1 引言
中枢神经系统（CNS）是一个高度富含脂质的环境，越来越多研究表明脂质在维持结构、信号传导和功能方面发挥重要作用[64]。CNS中包含多种脂质亚型，包括胆固醇、脂肪酸、鞘脂、神经酰胺、磷脂和内源性大麻素通路，这些脂质参与多种信号通路并执行一系列重要功能[64]。病毒进入CNS后可增殖并引起脑膜脑炎等疾病，在某些情况下，CNS病毒可能因持续感染而触发神经炎症和神经退行性改变[26]。此外，病毒可利用宿主CNS脂质帮助其在生命周期的不同阶段完成复制[41]。越来越多的证据表明，病毒感染可诱导宿主神经脂质发生显著改变，导致神经炎症反应、神经元损伤和死亡、神经功能障碍，甚至进行性神经退行性变。近期研究还强调了膜胆固醇在促进病毒进入和支持病毒装配中的关键作用[58, 60]。值得注意的是，EB病毒（EBV）已成为与CNS多种不良效应相关的重要嗜神经病原体。证据表明，富含胆固醇的膜结构域可促进或增强EBV进入CNS组织并被其摄取[46]。EBV感染的星形胶质细胞胞浆中含有升高的甘油三酯（TG）和脂肪酸（FA），质膜中胆固醇特异性部分也增加[46]。
同样，急性呼吸道感染（如严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的感染）可显著改变膜结合胆固醇水平。SARS-CoV-2已被证明可诱导胆固醇修饰，从而促进ACE2受体的定位和聚集，增强病毒进入并促进病毒在肺部的增殖[57]。除呼吸系统作用外，SARS-CoV-2侵入并感染大脑可能导致神经元、胶质细胞、内皮细胞和动脉平滑肌细胞中ACE2受体表达上调，从而促进SARS-CoV-2的传播[12]。膜胆固醇被发现对ACE2受体的定位起重要作用[57]。在一项涉及阿尔茨海默病（AD）患者脑标本的研究中发现，ACE2受体表达上调，这被推测可能导致SARS-CoV-2感染更严重的表型和更高的病毒载量[12]。这些变化反过来可能诱导神经炎症，并导致SARS-CoV-2感染后的不良神经系统并发症[12]。
此前已有研究确立了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与随后神经认知衰退之间的因果关系，有时称为HIV相关神经认知障碍（HAND）。多种HIV蛋白（如Tat和Nef）触发宿主胆固醇和脂肪酸失调，以及参与脂质失调的细胞通路的关键变化，从而促进神经炎症[13, 22, 45]。HIV整合到胶质细胞后，HIV NEF蛋白可能破坏宿主细胞膜中的胆固醇稳态，改变脂筏和微区的结构和功能[13, 45]。这些变化可能损害参与细胞信号传导的一系列其他关键分子和细胞过程，导致多种神经炎症变化[13, 45]。
同样重要的是，许多病毒的复制周期涉及宿主脂质代谢的显著改变，这对开发针对广泛神经系统疾病的新型治疗干预措施具有重要意义[41]。病毒利用宿主脂质进入细胞、装配、增殖和释放，并支持其能量产生和代谢[41]。病毒重组宿主膜以促进复制，并在此过程中产生更大的脂质合成需求[20]。事实上，包括HIV和西尼罗病毒（WNV）在内的病毒利用由中性鞘磷脂酶-2（nSMase2）介导的鞘磷脂向神经酰胺转化的通路来支持其生命周期[37, 68]。神经酰胺对WNV的病毒复制很重要，此前研究表明，药理学抑制nSMase2具有抗病毒和抗炎双重作用，可逆转WNV诱导的神经炎症及相关下游并发症[37]。
一系列不同的病毒，包括HCV、DENV、ZIKV和HEV，有可能利用宿主脂滴（LD）来帮助促进其复制[41]。例如，寨卡病毒感染可能通过病理生理机制导致脂滴积累，这些机制促进脂肪生成基因表达增加，同时降低参与脂解作用的蛋白基因表达[10]。此外，脂滴在宿主对感染的免疫应答中起关键作用，并作为炎症介质生成的重要储存库，在某些情况下可导致神经炎症[11]。HIV蛋白Tat还可能通过SREBP2/miR-124轴增加胆固醇形成，从而促进神经HIV中微胶质细胞脂滴的积累[8]。
尽管神经侵袭性病毒感染已被公认为神经炎症和神经功能障碍的驱动因素，但它们诱导的宿主脂质代谢特定改变尚未被全面综合。特别是，此前尚无综述系统性地考察宿主脂质代谢失调作为CNS内病毒发病机制和病毒相关神经系统并发症（包括病毒性脑膜脑炎）发展的机制通路。这是一个重要的知识空白，因为脂质代谢通路在病毒进入、复制、细胞信号传导、膜完整性、免疫调节、髓鞘形成和神经元存活中发挥关键作用。因此，病毒引起的脂质稳态紊乱不仅可能导致病毒持续存在和传播，还可能导致神经炎症、神经退行性变和神经功能障碍。
因此，需要全面理解病毒感染与宿主脂质代谢之间的双向关系，以识别潜在治疗靶点并为CNS病毒性疾病的新型治疗策略开发提供信息。鉴于文献的广泛性和多学科性质（涵盖神经科学、免疫学、病毒学和脂质生物学），范围综述被认为是系统性地测绘和综合现有证据的最合适方法。本综述的目的是考察病毒感染失调CNS内宿主脂质代谢的机制，评估对神经炎症和神经系统病理的影响，并识别潜在的脂质靶向治疗方法。因此，本综述旨在回答以下研究问题：神经侵袭性病毒感染如何改变CNS中的宿主脂质代谢，这些改变对病毒发病机制、神经炎症、神经功能障碍和治疗干预有何影响？
由于本综述的目的是测绘现有证据的广度、性质和范围，而非评估干预效果或量化效应大小，因此未进行正式偏倚风险评估。本综述提供了当前证据的综合概述，识别关键知识空白，并强调了病毒相关神经系统疾病脂质靶向治疗未来研究的优先事项。
2 方法学
2.1 检索策略
与研究团队合作制定了检索策略，以识别2020年至2025年间与研究目标相关的研究。本范围综述按照系统评价和荟萃分析优先报告条目-范围综述扩展版（PRISMA-ScR）指南进行。在文献记录中应用透明性和严谨性的伦理原则，以确保检索、筛选和选择过程的可重复性。在多个电子数据库中进行系统全面的检索，以识别调查病毒感染对CNS脂质失调的影响及其与神经系统疾病病理机制潜在关联的原始研究。作为文献综述的一部分，纳入涉及动物、人类、定量、定性、混合方法和临床研究的研究，特别是关于感染机制、脂质代谢以及实验和临床发现如何与失调的脂质代谢相关从而影响CNS感染后续风险的研究。
2.2 信息来源
本综述使用多个数据库进行广泛文献检索，包括PubMed、Embase和Scopus。检索于2025年8月进行，以获取最新文献状态，重点关注过去五年中这一快速发展的研究课题所取得的进展。
2.3 纳入和排除标准
文献综述的纳入标准包括：2020年至2025年间发表的同行评审研究，完全以英文撰写，使用CNS模型（如人类、动物或细胞）。纳入的研究调查了特定病毒感染或病毒-细菌合并感染引起的脂质代谢（如胆固醇、神经酰胺、磷脂和脂肪酸）变化。排除标准包括：综述文章、非同行评审研究、会议论文或其他非原始研究论文、病例报告，或研究重点与CNS宿主脂质代谢无直接关系、未将病毒感染作为脂质变化的触发因素、未完全以英文撰写以及无法获取全文的研究。
2.4 数据筛选
初步数据库检索后，两名评审员使用预先定义的纳入和排除标准独立筛选所有识别记录（标题和摘要）。随后进行全文筛选以确认资格，评审员之间的任何分歧通过共识方法解决。
2.5 数据提取
数据提取旨在获取CNS宿主脂质通路、病毒病原体、神经功能障碍、病理机制和关键研究特征（包括作者、年份、国家、研究设计和重要发现）的信息。虽然未使用正式评估工具，但评审员考虑了每项研究的方法学严谨性和相关性。两名评审员使用标准化的Microsoft Excel数据提取表独立进行数据提取。提取的数据包括研究特征、方法学细节、关键发现以及所报告的病毒感染相关神经脂质失调机制。
2.6 数据分析和综合
使用叙述性方法对提取数据进行分析和综合，以识别纳入研究中的共同主题和模式。这种方法能够全面测绘关于侵袭CNS的病毒如何与宿主脂质代谢相互作用的现有证据的广度和性质。综合还旨在识别文献中的关键空白，并强调神经系统疾病循证治疗发展的新兴机会。
3 结果
3.1 证据来源的选择
共从PubMed（457篇）、Embase（440篇）和Scopus（130篇）导入1,027条记录。去除357条重复记录后，670条唯一记录进行标题和摘要筛选；508条被判定为无关排除。其余162篇全文文章进行详细评估；8篇不可获取，83篇因非同行评审或患者人群、结局、干预或研究设计不正确而被排除。最终，71项研究符合所有标准并被纳入最终综述。
3.2 纳入研究的描述性分析
对纳入研究的描述性分析为当前研究格局提供了重要见解。研究考察了两个关键特征：来源国家和发表时间线。研究分布于多个国家，反映了该研究领域广泛的国际参与。美国、英国、瑞士和荷兰占出版物最大比例，表明这些地区研究活动集中且具有成熟的专业知识。同时，来自多个国家的贡献突显了全球对理解宿主脂质代谢与CNS病毒发病机制之间相互作用日益增长的兴趣。
发表时间线显示研究产出在研究年份间呈现显著趋势。大多数纳入研究发表于2022年至2024年间，2023年达到峰值。这一时期的出版激增可能反映了对该研究主题兴趣的增强，或新方法或发现的出现引发了研究浪潮。近年来的发表量下降可能归因于多种因素，包括研究重点的转移或该领域关键发现的饱和。2025年观察到的较低研究数量也可能反映范围综述的时间安排（2025年8月进行），可能未捕获该年度剩余月份发表的研究。
3.3 病毒诱导CNS脂质失调的机制
CNS病毒感染越来越被认为具有破坏宿主脂质代谢的能力，其后果从分子改变延伸到神经功能障碍。本综述纳入的研究在遗传和分子水平上考察了这些紊乱，突显病毒病原体如何操纵脂质通路以促进复制和逃避免疫应答。研究主要集中于关键脂质类别，包括胆固醇、脂肪酸、结构和膜脂质、铁死亡相关脂质和内源性大麻素通路，同时也注意到宿主脂质多态性、脱髓鞘和抗病毒药物机制的作用。
总的来说，这些感染引起脂质代谢的多层紊乱，影响脂肪酸氧化、磷脂重塑和鞘脂-胆固醇稳态。这些扰动导致膜不稳定、线粒体功能障碍、神经元凋亡和持续神经炎症，将脂质改变定位为CNS病理的活跃介质而非被动旁观者。理解这些机制将脂质代谢重新定义为病毒嗜神经性的中枢调节轴，为治疗靶向提供基础。
3.4 胆固醇失调作为病毒神经认知障碍的中枢轴
3.4.1 人类免疫缺陷病毒（HIV）相关CNS胆固醇代谢紊乱及其对神经认知障碍的贡献
CNS不同区域的脂质代谢失调在某些情况下可能促进HIV感染相关神经系统并发症的发展，包括HAND。多项研究表明HIV及其组成蛋白Tat和Nef扰乱宿主脂质代谢通路，导致CNS内神经元损伤。支持这一实验发现的是，对HIV感染个体脑脊液（CSF）的代谢组学分析揭示了脂质代谢的明显改变，以胆固醇和丁酸通路代谢物减少以及胆汁酸和其他脂质相关代谢通路升高为特征。胆固醇和丁酸通路在CNS中的抗炎特性尤为重要，因为这些变化可能扰乱多个关键通路，并在某些情况下加剧神经炎症，可能构成HAND认知障碍的机制基础。然而，这些发现来自一项仅在华裔人群队列中进行的研究，突显了需要在不同人口统计学群体中进行进一步研究以确定这些发现在其他地区HIV感染者中的普遍性。
表达HIV-1转录反式激活因子（Tat）蛋白的转基因小鼠研究表明，HIV-1 Tat在体内破坏脂质代谢并促进海马中的胆固醇合成。这些变化伴随脂质调节和炎症基因（包括LPL、Ltb4S、Insig1、Slc16a6和IL-1β）表达增加，与先前体外研究报告一致。脂质调节的变化与神经炎症反应增加相关，小鼠大脑区域（海马、前额叶皮层和纹状体）中NLRP3炎症小体激活水平增加。体外研究还发现Tat增加微胶质脂滴积累，这是SREBP2基因表达增加的结果，SREBP2是维持脂质和胆固醇代谢的主要调节蛋白。口服辛伐他汀抑制脂质和胆固醇合成可降低NLRP3表达水平，增加微胶质激活水平，并促进LD积累，先前研究发现这可改善行为缺陷及NLRP3的下游神经炎症作用。
值得注意的是，在对597名HIV感染者（PWH）CSF HIV RNA的回顾性分析中，脂质代谢被确定为CSF HIV RNA控制的关键标志物。胆固醇水平升高与CSF C（CSFC）可能性增加相关，而较低TG水平与CSF HIV RNA升高相关。将SH-SY5Y细胞与细胞外外泌体相关HIV-1 Nef蛋白（ExNef）共孵育导致总ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和细胞表面ABCA1水平降低、胆固醇外流率降低，以及脂筏水平和大小增加。在ExNef处理的细胞中观察到淀粉样前体蛋白（APP）和tau蛋白（tau）升高，主要定位于质膜的脂筏中。与对照相比，ExNef处理的细胞中淀粉样蛋白β42（Aβ42）水平增加了三倍。SH-SY5Y神经细胞质膜的Western blotting分析显示，磷酸化Tau（pTau）水平随Tau蛋白升高而增加；总细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和磷酸化ERK1/2增加，这促进HIV感染脑中的Tau磷酸化和炎症；p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）磷酸化增加。ExNef预处理的细胞在50 μM谷氨酸处理时表现出增加的凋亡，与对照相比乙酰胆碱酯酶（AChE）活性显著增加。这种效应似乎与ExNef诱导的脂筏修饰变化相关，因为甲基-β-环糊精（MβCD）处理逆转了这些变化并降低了乙酰胆碱活性。事实上，注射重组十四烷基化Nef（rNef）的小鼠体内研究显示ABCA1水平类似降低和APP水平升高，但Tau丰度没有相应增加。在HIV相关神经认知障碍（HAND）HIV感染者的死后脑组织中，与健康对照相比，HAND组ABCA1显著降低，HIV感染组特别是HAND组脂筏丰度显著升高。HIV感染脑组织中APP和TAU水平升高与Nef蛋白水平增加之间呈非统计学显著趋势。
在HIV感染的人脑微胶质细胞、星形胶质细胞和内皮细胞中，观察到低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）的过表达。合成肽16（SP16）处理导致LRP-1受体内化或降解，减少核因子-κB（NF-κB）信号传导并增强蛋白激酶B（Akt）通路。抑制LRP-1产生相反效应。数据显示LRP-1受体对于抑制星形胶质细胞和内皮细胞中促炎NF-κB信号通路同时维持Akt信号传导至关重要。SP16处理可增加LRP-1受体活性并减少脑中促炎分子的产生，这可能在某些情况下增强细胞存活。LRP1还被发现在中枢介导Aβ跨内皮转运，从而减少Aβ滞留。
在HIV感染的hu-PBL-NSG小鼠中，C-C趋化因子受体拮抗剂马拉维罗被证明可上调LRP1蛋白水平，从而增强Aβ清除。当给予LRP1拮抗剂时，这种效应被消除，证实了LRP1在介导马拉维罗诱导的Aβ清除增加中的作用。HIV-1 Tat给药显著降低小鼠脑中的LRP1蛋白水平，提示Aβ清除可能受损，而Rho激酶抑制剂羟基法舒地尔（HF）与HIV-1 Tat共同给药可挽救这一效应，其中HF抑制RhoA/ROCK通路，导致观察到的LRP1上调。
HIV感染还被发现导致转基因HIV小鼠脑中脂滴（LD）积累。LD增加与海马（HP）中微胶质激活和前额叶皮层星形胶质细胞激活相关。HIV显著加速正常老化中与年龄相关的LD形成。白细胞介素受体基因显著上调，表明免疫应答增强。在微胶质RNA分析中，Nr3c1（核受体亚家族3，C组，成员1）也上调，该基因编码糖皮质激素受体，已知调节皮质醇。这反过来导致负责脂肪酸和胆固醇代谢的基因下调，包括Pla2g1b（磷脂酶A2组IB）和Pla2g2d（磷脂酶A2组IID）。HIV-Tg小鼠脑显示胆固醇合成增强，HP中SREBP2（固醇调节元件结合蛋白2）表达增加，前额叶皮层中PLIN2（脂滴包被蛋白-2）和HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）表达增加。转棒试验运动协调显示HIV-Tg大鼠运动功能衰退加速。
在BV-2微胶质细胞中，氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）表达被HIV-Tat在mRNA和蛋白水平上调。此外，用SH-RNA沉默OLR1可降低IL-1β、IL-6、TNFα、MCP-1和IP-10的mRNA水平表达，以及IL-6、TNFα和MCP-1的蛋白水平释放。OLR1敲低BV-2细胞的MCM比OLR1表达BV-2细胞诱导HT-22神经细胞显著更少的凋亡。这些发现表明HIV-Tat通过上调OLR1触发炎症和神经细胞死亡。OLR1对Tat诱导的炎症和神经细胞死亡的作用依赖于NFκB信号通路的激活。Tat促进OLR1表达与NFκB信号传导之间的正反馈环。OLR1激活NFκB信号传导，进而上调BV-2细胞中的OLR1表达。OLR1敲低对Tat诱导的神经炎症和神经细胞死亡的调节作用在HIV-Tat表达小鼠的皮层和海马中得到体内验证。OLR1敲低还发现可有效减少皮层IL-6、TNF-α和MCP-1的产生以及海马神经元凋亡。
3.4.2 EB病毒（EBV）诱导的CNS过氧化物酶体和胆固醇代谢紊乱
在一系列重要研究中发现，EBV在某些情况下可以调节过氧化物酶体脂质代谢的生化通路。感染后脂质β-氧化水平和胆固醇合成的差异可能在病毒生命周期中产生多种作用。事实上，EBV可能转化几个关键细胞内过程，导致脂质转运体表达变化，包括将脂肪酸转运进入过氧化物酶体的ABCD1下调。此外，感染后ABCD3上调。事实上，EBV感染细胞发现具有升高的脂质相关过氧化物酶体酶表达，包括β-氧化酶ACOX3（酰基辅酶A氧化酶3）、胆固醇合成酶HMGCS（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶）和甲羟戊酸激酶（MVK）表达增加。
值得注意的是，脂质水平也下降，具有几个重要的治疗意义。即，在EBV急性感染阶段（第1-3天），细胞表现出ABCD1表达下调、ABCD3表达无变化、ACOX2表达上调和ACOX3表达下调。事实上，HMGCS水平在急性EBV感染后第3天下调，而PMVK（磷酸甲羟戊酸激酶）水平从第1天到第3天逐渐增加。然而，显著增加的脂质水平与感染后天数相关。脂质代谢调节的差异（部分取决于感染状态类型）与脂质代谢和信号传导变化可能对EBV感染相关临床表现重要的假说一致。
先前的实验研究还发现，CNS中微血管内皮细胞（HBECs）的活动性EBV感染可导致胆固醇和脂质/脂肪酸水平升高。先前的基于网络的分析已确定胆固醇、纤维蛋白原和多糖代谢的几个下游效应之间的关联。一些研究将胆固醇水平变化与参与炎症的其他生化过程联系起来，包括主要组织相容性复合体（MHC）和先天免疫的激活通路，如补体蛋白。这些脂质和胆固醇的生化变化发生在细胞核和细胞外周水平，突显活动性EBV病毒进入和复制如何导致大脑内皮细胞中参与神经炎症的重要细胞通路的几个关键生化变化。
3.4.3 胆固醇失调作为嗜神经病毒感染的共享机制
单纯疱疹病毒-1（HSV-1）、日本脑炎病毒（JEV）、甲型流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2各自采用独特但重叠的机制来操纵宿主胆固醇通路，从而增强神经侵袭和促进病毒持续存在。这些病毒可诱导细胞内胆固醇积累、改变内体和溶酶体脂质加工、破坏脂质调节的免疫信号传导，并干扰参与胆固醇合成或分解代谢的酶。这些改变不仅影响病毒复制效率，还可能促进下游神经病理过程，包括增强的神经炎症、突触功能障碍和类似神经退行性疾病的特征。
值得注意的是，HSV-1感染可在SK-N-MC和N2a细胞的晚期内体/自噬区室中诱导细胞内胆固醇积累。MβCD处理显著减少细胞内胆固醇积累、病毒蛋白ICP4、病毒糖蛋白C（gC）、病毒DNA复制以及细胞内和细胞外病毒滴度，表明细胞内胆固醇在HSV-1病毒复制中起关键作用。吸附前MβCD处理显著降低早期阶段病毒蛋白ICP4水平和感染细胞数；MβCD处理降低糖蛋白C水平，而ICP4水平无变化。这些发现表明胆固醇积累促进HSV-1感染的病毒进入和进入后阶段。MβCD处理HSV-1感染的神经母细胞瘤细胞还逆转了溶酶体改变，部分逆转磷酸化tau蛋白水平的升高，并减少细胞内Aβ积累，表明胆固醇积累在HSV-1诱导的AD样神经退行性特征中的作用。
LDL-R受体在胆固醇代谢中起关键作用，与某些病毒感染有关。甲型流感病毒（IAV）NS80和NS80ad感染导致脑中LDL-R蛋白显著降低，而WSN病毒导致LDL-R表达显著增加。然而，这些变化的机制和意义仍有待研究。
关于SARS-CoV-2导致神经元损伤，研究发现SARS-CoV-2感染所必需的受体ACE2在脉络丛（ChP）细胞中表达（但不在神经祖细胞或神经元中）。在脑类器官中，SARS-CoV-2对脉络丛上皮的感染性远高于ChP的其他基质细胞，后者表达更多脂蛋白。这一发现进一步强调了脑膜胆固醇组成在影响其对SARS-CoV-2感染易感性中的作用。
SARS-CoV-2还可能通过改变宿主胆固醇通路促进神经炎症和引起神经退行性变。COVID-19感染和阿尔茨海默病（AD）都与脉络丛（CP）上皮细胞中脑酶CYP46A1及其胆固醇分解产物24S-羟基胆固醇水平降低有关。通常，CYP46A1和24S-羟基胆固醇水平升高可能有助于抑制促炎介质（如TNF-α和IFN-γ），从而保护免受脑炎症。相反，CYP46A1活性和24S-羟基胆固醇产生减少促进神经炎症，这一机制与认知衰退密切相关。
3.5 铁死亡和脂质过氧化作为神经元损伤的共享机制
铁死亡是一种铁依赖性调节细胞死亡形式，由过度脂质过氧化、线粒体功能障碍和抗氧化防御受损驱动。它越来越被认为是病毒感染导致神经元损伤和神经退行性变的核心机制。许多嗜神经病毒破坏关键脂质代谢通路、改变铁稳态并使细胞抗氧化系统不堪重负，创造有利于氧化应激和铁死亡细胞死亡的条件。
在多种病原体中，包括肠道病毒A71（EV-A71）、日本脑炎病毒（JEV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和伪狂犬病病毒（PRV），汇聚的证据表明病毒复制和相关神经病理与失调的脂质介质信号传导、升高的活性氧、线粒体结构损伤和铁死亡调节酶（如GPX4）的抑制密切相关。这些紊乱不仅驱动神经元易损性，还放大神经炎症、破坏突触完整性并加速感染诱导的神经系统疾病进展。
运动神经元细胞的EV-A71感染在某些情况下已被证明可触发铁死亡，其特征为C11氧化水平增加（已知的脂质过氧化升高的指标）、线粒体功能障碍和神经元细胞死亡标志物。这些发现突显了脂质代谢失调和氧化应激在EVA71神经病理中的关键作用，提示铁死亡可能是病毒诱导的运动神经元损伤中的关键治疗靶点。在中枢神经系统病毒感染中也观察到脂质介质谱的改变。在蜱传脑炎患者中，CSF分析显示内源性大麻素（如anandamide（AEA））水平显著升高，这些物质主要具有促炎作用，同时类二十烷酸增加（具有混合炎症效应）。同时，这些患者的总抗氧化状态（TAS）和棕榈酰乙醇酰胺（PEA）（一种具有既定神经保护特性的脂质介质）显著降低。促炎脂质介质与抗氧化或神经保护机制减弱之间的不平衡导致氧化应激和神经元易损性增加。
JEV的CNS感染在某些情况下可通过上调PTGS2触发铁死亡，这是一种涉及脂质过氧化的铁依赖性程序性细胞死亡。此外，抑制GPX4介导的抗氧化通路（已知在健康细胞中调节铁死亡中起作用）抑制GSH-GPX4轴，从而降低SH-SY5Y细胞中的细胞内GSH和GPX4表达，并通过上调YAP1/ACSL4轴的作用促进长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）介导的铁死亡。JEV E和prM蛋白被发现即使细胞感染灭活JEV也能触发PTGS2过表达。事实上，在JEV感染的SH-SY5Y细胞和小鼠原代神经元中，观察到了铁死亡相关的形态学变化，包括线粒体收缩、嵴破坏和外线粒体膜改变。
还发现JEV感染促进感染神经元中的脂质过氧化，从而激活参与神经炎症和神经元损伤的细胞过程。RT-qPCR分析显示JEV诱导炎症细胞因子产生水平增加，部分通过给予铁死亡抑制剂Lip-1逆转。总的来说，这些发现表明抑制铁死亡可减少SH-SY5Y细胞和小鼠原代神经元中的神经炎症和胶质细胞激活，并降低感染后第6天小鼠脑中的病毒载量。因此，铁死亡可能在调节JEV复制相关代谢通路中起关键作用。
此外，暴露于HIV GP120的SH-SY5Y和U87MG细胞导致内溶酶体铁Fe2?水平降低，引起内溶酶体去酸化，导致内溶酶体活性氧（ROS）、脂质过氧化（LPO）和一氧化氮（NO）水平增加。这些变化导致铁死亡增加并促进神经毒性，从而增加HAND风险。内溶酶体特异性铁螯合剂去铁胺（DFO）处理阻断了所有观察到的效应，提示内溶酶体铁在HIV GP120诱导的细胞死亡和神经毒性中的核心作用。
此外，伪狂犬病病毒（PRV）感染已被发现以剂量依赖性方式诱导脂质过氧化和铁死亡。当暴露于较高细胞外铁（Fe2?）浓度时，PRV感染细胞与对照细胞相比显示脂质过氧化、ROS和铁显著增加。在Neuro-2a（N2a）细胞中，PRV感染诱导线粒体形态异常变化，包括肿胀、嵴减少和线粒体直径减小。Ferrostatin-1（Fer-1）阻断了PRV诱导的铁死亡和病毒复制，提示铁死亡在病毒复制中的作用。PRV诱导的铁死亡存在双重机制：病毒既上调转铁蛋白受体1（TFR1）以增加铁内流，又抑制铁蛋白重链1（FTH1）以增强细胞内铁释放，导致大的不稳定铁池。细胞外铁浓度与PRV触发的铁死亡和病毒复制正相关，这种相关性被细胞外铁螯合剂甲磺酸去铁胺（DFOM）抑制。通过DFOM去除细胞外铁可显著减少脂质过氧化、ROS生成和病毒蛋白糖蛋白B（gB）水平。
总之，这些发现突显了脂质过氧化和失调的脂质介质信号传导在驱动病毒感染期间观察到的神经病理变化中的关键作用。通过驱动铁死亡、放大神经炎症和削弱内源性抗氧化防御，病毒感染创造了一种加速神经元损伤和死亡的生化环境。因此，针对脂质代谢的干预措施，如抑制铁死亡、恢复抗氧化能力或调节神经保护性脂质介质（包括PEA），可能为病毒性脑炎和其他病毒介导的神经病理开发新型治疗干预措施提供新的有前景的途径。
3.6 嗜神经病毒对结构神经脂质通路的劫持：来自SARS-CoV-2、HIV/SIV和蜱传脑炎的见解
3.6.1 SARS-CoV-2
CSF分析显示，与健康非临床对照相比，SARS-CoV-2神经系统后急性后遗症（Neuro-PASC）个体中鞘脂代谢发生显著改变。因此，这些发现突显了鞘脂代谢通路的失调如何可能促进Neuro-PASC中观察到的多种持续性神经系统症状。此外，同一研究发现，类固醇激素生物合成的变化抑制神经系统病理，同时促进CNS不同区域的髓鞘再生。互补的代谢通路分析进一步证明了SARS-CoV-2感染中脂肪酸生物合成的失调，突显脂质代谢变化如何可能促进SARS-CoV-2感染特征性病毒后遗症的发展。
糖鞘脂和神经酰胺在维持健康神经元膜结构和在细胞信号传导和凋亡相关通路中执行一系列重要功能方面发挥核心作用。病毒感染可能导致这些通路的病毒干扰，在某些情况下可能促进神经退行性变化的发展。在一项小鼠模型中发现，SARS-CoV-2辅助蛋白ORF3a在脑中的表达（AAV-ORF3a模型）促进糖鞘脂积累，导致糖鞘脂代谢紊乱、炎症基因上调和广泛神经元凋亡。这些变化与神经退行性改变和行为紊乱相关，直接涉及病毒操纵作为神经COVID中糖鞘脂代谢的关键因素。
支持这些观察结果的是，研究人员分析了COVID-19患者、其他病毒感染者和各种神经炎症状况个体的脑脊液（CSF）。他们的研究显示COVID-19与独特的代谢谱相关，包括甘油三酯（TG 20:1_32:3）水平降低和神经酰胺（Cer(d18:1/18:0)）水平升高。值得注意的是，神经酰胺水平升高（一种已知介导炎症和凋亡的脂质）可能促进CNS SARS-CoV-2感染中观察到的神经元丢失，突显脂质失调在病毒诱导的神经毒性中的作用。
3.6.2 人类免疫缺陷病毒（HIV）和猴免疫缺陷病毒（SIV）
除SARS-CoV-2外，其他嗜神经病毒也被发现利用一系列关键脂质通路。特别是，HIV和猴免疫缺陷病毒（SIV）糖蛋白已被证明与来自牛脑的纯化糖脂相互作用，包括半乳糖基神经酰胺（GalCer）、葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）、乳糖基神经酰胺（LacCer）和神经酰胺。这些糖脂促进病毒进入并与宿主受体相互作用，可能在某些情况下以剂量依赖性方式激活一些重要细胞信号级联反应，促进病毒诱导的神经病理变化的发展。
因此，这些发现强调了鞘脂和糖脂代谢在病毒生命周期及其下游神经系统效应中的重要性。事实上，研究表明许多病毒可以劫持宿主脂质通路以增强进入和复制并操纵免疫信号传导，从而加剧CNS损伤。在Neuro-PASC等疾病中，脂质代谢失调可能损害髓鞘完整性并延长神经炎症。相比之下，在HIV/SIV感染中，糖脂介导的进入机制直接支持病毒持续存在和免疫逃逸。这些实验发现突显了脂质代谢变化如何可能成为病毒诱导的神经病理变化的新治疗靶点。这些发现反过来可能为开发旨在调节不同鞘脂和糖脂通路的个性化治疗策略铺平道路，这可能有助于减少病毒复制和病毒诱导的神经病理变化后的长期神经系统后遗症。
3.6.3 蜱传脑炎病毒（TBEV）
研究人员比较了健康个体、蜱传脑炎（TBE）患者、合并感染莱姆病（LD）患者和粒细胞无形体病（HGA）患者的血浆脂质组学谱。TBE和合并感染患者均显示磷脂酰胆碱（PC）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平升高，鞘磷脂（SM）下调，但SM耗竭在单纯TBE患者中更为显著。神经酰胺水平存在差异，TBE中显著上调而合并感染中下调，总血浆花生四烯酸（AA）仅在TBE中增加。这些独特的脂质改变为区分病毒性感染和混合性感染提供了诊断见解。因此，糖鞘脂和神经酰胺代谢的紊乱代表了病毒诱导的神经退行性变的核心机制。神经酰胺升高和磷脂比例改变可作为CNS病毒感染的生化指纹，这一发现可能为开发早期神经COVID检测的新型生物标志物提供信息。此外，TBE脂质组学模式提示神经酰胺代谢变化可能代表减少炎症和凋亡的有前景的治疗靶点。揭示这些变化模式可能使影响CNS的病毒-细菌混合感染个体获得增强的诊断评估。
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