一种新的显性负性CARD11变异体导致特应性和免疫缺陷综合征

《Journal of Clinical Immunology》：A Novel Dominant-negative CARD11 Variant Causes Atopy and Immunodeficiency Syndrome

　　

摘要

CARD11是一种多域支架蛋白，对淋巴细胞中由抗原受体诱导的NF-κB信号传导至关重要。CARD11对突变具有极高的不耐受性，其致病性变异已被证实与多种免疫相关疾病相关。在本研究中，我们描述了一个家族，该家族携带一种新的)CARD11错义突变，这种突变与免疫缺陷、细胞减少和特应性反应有关。本研究旨在表征这种新)CARD11突变相关的表型，并进一步了解CARD11在淋巴细胞功能中的作用。三联全外显子测序发现了一个杂合的CARD11 c.65 T > C变异，该变异导致p.L22S位点的替换。在 transiently transfected 的)CARD11 缺乏细胞中进行的NF-κB报告基因实验表明，该变异具有轻微的显性负效应。流式细胞术显示，患者T细胞中的p65^S529和S6^S235/S236的磷酸化水平降低。与信号传导紊乱一致，这些患者在TCR介导的刺激下表现出T细胞激活和增殖能力减弱。此外，通过转录组分析和基因集富集分析发现，参与细胞周期调控和炎症反应的基因出现了失调。我们的研究结果证实，CARD11是T细胞信号传导的核心调节因子，即使是其功能轻微丧失也会破坏关键信号通路。需要进一步的研究来更深入地了解< />在先天性免疫缺陷和淋巴细胞功能异常中的作用。

CARD11是一种多域支架蛋白，对淋巴细胞中由抗原受体诱导的NF-κB信号传导至关重要。CARD11对突变具有极高的不耐受性，其致病性变异已被证实与多种免疫相关疾病相关。在本研究中，我们描述了一个家族，该家族携带一种新的)CARD11错义突变，这种突变与免疫缺陷、细胞减少和特应性反应有关。本研究旨在表征这种新)CARD11突变相关的表型，并进一步了解< />在淋巴细胞功能中的作用。三联全外显子测序发现了一个杂合的CARD11 c.65 T > C变异，该变异导致p.L22S位点的替换。在 transiently transfected 的)CARD11 缺乏细胞中进行的NF-κB报告基因实验表明，该变异具有轻微的显性负效应。流式细胞术显示，患者T细胞中的p65^S529和S6^S235/S236的磷酸化水平降低。与信号传导紊乱一致，这些患者在TCR介导的刺激下表现出T细胞激活和增殖能力减弱。此外，通过转录组分析和基因集富集分析发现，参与细胞周期调控和炎症反应的基因出现了失调。我们的研究结果证实，CARD11是T细胞信号传导的核心调节因子，即使是其功能轻微丧失也会破坏关键信号通路。需要进一步的研究来更深入地了解< />在先天性免疫缺陷和淋巴细胞功能异常中的作用。