女性生殖障碍与肺功能之间的共享遗传架构及细胞趋同：一项全基因组跨性状分析

《Functional & Integrative Genomics》：Shared genetic architecture and cellular convergence between female reproductive disorders and pulmonary function: a genome-wide cross-trait analysis

　　

摘要

女性生殖系统疾病（FRDs），包括多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤和不孕症，在流行病学上已与肺功能受损相关联。然而，目前尚不清楚这种跨器官联系是否反映了共同的遗传病因，如果是，则是哪些细胞机制介导了它。我们利用欧洲血统人群的全基因组关联分析（GWAS）汇总统计，对三种 FRDs 和肺功能性状（FEV?、FVC、FEV?/FVC）进行了系统的全基因组跨性状分析，整合了遗传相关性、双向因果推断、多效性定位和单细胞富集分析。我们确定了 FRDs 与肺容量性状之间存在显著的负遗传相关性，其中 FVC 最为显著（rg 范围：?0.077 至 ?0.178）。双向因果分析表明，FRDs 对肺容量有不利影响，较高的 FRD 遗传易感性与肺容量减少相关。跨性状荟萃分析在 11 个位点确定了 17 个多效性变异，其中 19q13.2 (LTBP4) 和 12q13.13 (HOXC6/HOXC9) 位点显示出共有因果变异的有力证据。关键的是，单细胞分析显示，共同的遗传风险汇聚于跨器官的间充质谱系，具体为肺中的肺泡外膜成纤维细胞和子宫内膜中的基质/平滑肌细胞。全转录组分析进一步提名雌激素响应基因 RERG 为将这些状况与肺功能联系起来的汇聚基因。我们的研究揭示了女性生殖系统疾病与肺功能性状之间共同的遗传结构，为进一步的机制研究和潜在临床评估提供了基础。此外，我们的发现表明，共有的成纤维增殖性和激素响应通路可能为理解这些状况背后的生物学机制提供见解。