综述：重新平衡α-突触核蛋白清除：帕金森病治疗的新前沿

《NeuroMolecular Medicine》：Rebalancing α-Synuclein Clearance: Novel Therapeutic Frontiers in Parkinson’s Disease

　　

摘要

帕金森病（PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其发生是由于α-突触核蛋白异常错误折叠和聚集及其随后的细胞间传播所致。这种病理变化导致神经元稳态破坏并促成神经元变性。在正常条件下，α-突触核蛋白的清除由不同类型的溶酶体降解控制，即巨自噬、分子伴侣介导的自噬（CMA）、微自噬和泛素 - 蛋白酶体系统。这些系统的功能障碍由于外泌体依赖、直接和损伤诱导的机制导致α-突触核蛋白分泌增加，进而促进增强的细胞间传播、炎症、线粒体功能障碍、血脑屏障泄漏和神经元细胞死亡。尽管几种针对α-突触核蛋白清除的方法在临床前或早期临床研究中显示出生物活性，但由于包括靶点特异性、血脑屏障穿透、生物学异质性和临床终点敏感性有限等挑战，一致的疾病修饰功效尚未确立。近期研究表明，成功的治疗更多与恢复这两个过程的平衡有关，而不是操纵其中一个。在本综述中，提出可以采取一种系统层面的方法，将 PD 理解为一种以蛋白质稳态失衡为特征疾病。潜在的治疗模式包括靶向溶酶体功能的小分子（氨溴索、雷帕霉素、TFEB 激活剂）、CMA 增强剂、基因疗法以及针对细胞外α-突触核蛋白的抗体。此外，像分子胶水降解剂、基于变构的α-突触核蛋白四聚体稳定、工程化诱饵颗粒和双特异性抗体等新模式代表了迈向多模式疾病修饰的一些其他可能途径。

图文摘要