SACS基因中的p.Arg272His热点突变扩展了ARSACS相关的神经发育和认知障碍谱系

《Neurogenetics》：The recurrent SACS gene p.Arg272His hotspot expands the neurodevelopmental and cognitive spectrum of ARSACS

　　

摘要

Charlevoix-Saguenay常染色体隐性痉挛性共济失调（ARSACS）是一种罕见的神经退行性疾病，由基因的致病性变异引起。虽然传统上该疾病以运动症状三联征为特征，但新的证据表明其表型谱较广，包括显著的认知功能障碍。我们描述了一名16岁的西西里女性患者，她的父母为近亲结婚，且携带c.815G>A（p.Arg272His）错义突变纯合子。除了典型的进行性小脑共济失调、锥体肌痉挛和脱髓鞘感觉运动多发性神经病变外，该患者还表现出轻度智力障碍，全量表智商（IQ）为60。其他临床特征包括早期出现的轴向肌张力低下以及光学相干断层扫描显示的视网膜神经纤维层增厚。13年的纵向神经影像学检查显示小脑蚓部逐渐萎缩，并出现桥脑横纤维高信号。与先前报道的携带相同纯合子突变的患者进行比较后，强烈支持p.Arg272His突变是一个常见的突变热点，该突变发生在sacsin蛋白的SIRPT1结构域中一个高度保守的功能性残基上，这一残基可能对线粒体稳态和神经元细胞骨架的维持至关重要。重要的是，与以往病例的比较表明，认知障碍和智力缺陷可能是携带p.Arg272His突变个体的常见但可能被忽视的表现，但由于病例数量有限，目前尚无法得出明确的基因型-表型关系结论。本案例提供了长期的临床、神经影像学、眼科和神经心理学数据，为研究ARSACS中的基因型-表型关系提供了补充。我们建议将对患者进行标准化的神经心理学评估纳入ARSACS的常规诊断流程中，以确保全面的病情管理。