《Neurogenetics》：PMP22 gene diagnostic testing in Southwest Finland in 2005–2020. An observational, register-based study
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PMP22基因的致病性变异可导致1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）与压迫易感性遗传性神经病（HNPP）。鉴于CMT1A是最常见的遗传性神经病，且PMP22最常见的致病性变异为重复与缺失，在大型基因Panel与外显子组研究时代，针对该基因的聚焦分析仍具价值。研究人
PMP22基因的致病性变异可导致1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）与压迫易感性遗传性神经病（HNPP）。鉴于CMT1A是最常见的遗传性神经病，且PMP22最常见的致病性变异为重复与缺失，在大型基因Panel与外显子组研究时代，针对该基因的聚焦分析仍具价值。研究人员调查了2005–2020年芬兰图尔库大学医院（TUH）所开展PMP22基因分析的使用情况及发现。通过TUH电子病历系统，研究人员识别了该时段内所有接受PMP22遗传诊断检测的患者，收集检测指征、临床特征、相关家族史、基因检测结果及最终神经科诊断。在总计244次检测中，64次（26%）获得诊断性发现。PMP22缺失的诊断率为33%（缺失为最常见变异，占58%），PMP22重复为23%。在临床表型与家族史均提示遗传性神经病的患者中诊断率最高（45%）。研究期间PMP22相关神经病的年诊断发病率为0.89/100 000；PMP22缺失相关为0.6/100 000，重复相关为0.4/100 000。在PMP22基因分析的临床诊断应用中，多数诊断性发现与HNPP相关而非CMT1A。研究人员认为HNPP值得更多研究关注。
研究背景与立项依据
PMP22基因编码外周髓鞘蛋白22，是腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT，亦称遗传性感觉运动神经病HMSN）最常关联的基因。CMT1A作为CMT最常见亚型，由17p11.2处含PMP22的1.5 Mb重复引起，呈常染色体显性脱髓鞘性神经病；同一位点缺失则导致压迫易感性遗传性神经病（HNPP），此外PMP22点突变亦可致两病。CMT人群患病率约1:2500，CMT1A约1:3800至1:12500，HNPP全球报告为7.3–16/100 000，但流行病学数据有限。随着下一代测序（NGS）与基因Panel普及，因PMP22重复/缺失无法被典型NGS外显子组检出，聚焦PMP22拷贝数分析仍具临床必要性。本研究以芬兰西南区三级中心TUH为场景，回顾2005–2020年PMP22检测的真实世界使用、诊断率及区域发病率，以明确其诊断价值与疾病谱特征。论文发表于《Neurogenetics》。
主要技术方法与队列
研究人员依托TUH电子病历系统，提取2005年1月1日至2020年12月31日所有接受PMP22基因检测者，排除无临床或结果数据者，最终纳入228例患者、244次检测。拷贝数变异（CNV）采用多重连接探针扩增（MLPA）判定PMP22重复或缺失；CNV阴性者进一步由商业或欧盟内诊断Panel行PMP22靶向NGS，覆盖单核苷酸变异、<50 bp插入缺失及>2 exon CNV，变异按ACMG分级。区域人口以芬兰统计局西南芬兰省年均46.9万、2020年末48.1403万为分母估算年发病率与最低患病率。检测指征分三类：仅临床表型、仅阳性家族史（两代内确诊）、临床+家族史提示。
研究结果
demographics（人口学）：244次检测中64次阳性（26%），确诊67例PMP22神经病（重复27例CMT1A、缺失40例HNPP）。PMP22重复检测116次（阳性23%），缺失检测阳性率33%；重复阳性者平均36岁，缺失阳性者42岁，变异阳性者较阴性者年轻约6岁。
诊断率与指征关系：仅临床表型组阳性率约18%（重复17%、缺失20%）；仅家族史组15%；临床+家族史组最高45%（重复36%、缺失58%）。64次阳性中59%来自临床+家族史组合。提示阳性家族史显著提升PMP22检测效能。
变异谱：除重复/缺失外，2例检出PMP22 c.353C>T（p.Thr118Met）意义未明（VUS），其中1例合并缺失且表型重叠CMT1A/HNPP，1例单纯杂合且表型不典型未确诊。3例初始疑诊CMT1A者最终检出PMP22缺失而修正为HNPP。
年发病率与最低患病率：PMP22相关神经病年诊断发病率0.89/100 000（CMT1A 0.4，HNPP 0.6）。基于2005–2020新确诊推算最低患病率CMT1A 5.8/100 000、HNPP 8.5/100 000，低于全球CMT1A估测但接近芬兰北部CMT1水平，HNPP值与既往西南芬兰16/100 000及全球7.3–16/100 000区间相容。
讨论浓缩
研究人员指出，即便CMT关联基因已超130个，PMP22重复/缺失仍是CMT1A与HNPP核心病因，MLPA对CNV检测不可替代。本研究现实世界诊断率（重复23%、缺失33%）与既往算法化研究相近；临床+家族史组合将诊断率提至45%，支持在无症状但家族史阳性者中开展预测性检测。HNPP在确诊PMP22神经病中占60%（40/67），且缺失检出率高于重复，反映HNPP临床变异性大、轻症者就诊率低，长期被低估。p.Thr118Met仍为VUS，不宜单独作诊断依据。区域最低患病率受2005年前病例未计入限制，属保守估计。结论部分原文主张：除临床表型外，阳性家族史显著提升PMP22基因检测诊断率；PMP22缺失检测率及HNPP确诊占比提示HNPP的患病率、诊断与临床谱值得更多研究关注。
