《Purinergic Signalling》：Interaction between purinergic signalling and purinergic modulators with skin wound repair effectors: a systematic review of preclinical in vivo models
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嘌呤能信号传导在细胞增殖、迁移、分化、存活和炎症中发挥核心调控作用。然而，基于嘌呤能调节剂的疗法对组织修复的影响仍被忽视。通过采用系统评价框架，研究人员调查了嘌呤能激动剂和拮抗剂在皮肤伤口愈合动物模型中的治疗相关性。遵循PRISMA指南，检索了PubMed/M
嘌呤能信号传导在细胞增殖、迁移、分化、存活和炎症中发挥核心调控作用。然而，基于嘌呤能调节剂的疗法对组织修复的影响仍被忽视。通过采用系统评价框架，研究人员调查了嘌呤能激动剂和拮抗剂在皮肤伤口愈合动物模型中的治疗相关性。遵循PRISMA指南，检索了PubMed/Medline、Scopus、Web of Science、Embase和CINAHL数据库，确定了12项体内临床前研究。使用SYRCLE工具评估偏倚风险。局部或口服给予CGS-21680（4-[{N-乙基-5’-氨基甲酰腺苷-2-基}氨乙基]苯丙酸）、UTP（尿苷-5'-三磷酸）、NECA（5'-N-乙基羧酰胺腺苷）、ATP（三磷酸腺苷）、PDRN（多聚脱氧核糖核苷酸）、ADP（腺苷-5'-二磷酸）和TMPS（胸苷5'-O-单硫代磷酸酯）等激动剂可刺激伤口收缩、成纤维细胞和角质形成细胞增殖、血管新生以及胶原生物合成。这些效应与Nrf2（核因子红细胞2相关因子2）、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和ERK/CREB通路的激活、炎症和氧化/亚硝化应激的下调以及抗炎/调节性细胞因子（IL-10、IL-13、TGF-β）和生长因子（FGF、EGF）的增加有关。相反，嘌呤能拮抗剂DMPX（3,7-二甲基-1-炔丙基黄嘌呤）、CSC（8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因）、SUR（舒拉明）、ENP（恩丙茶碱）、咖啡因、CLOP（氯吡格雷）、MRS 2179（2′-脱氧-N6-甲基腺苷-3′,5′-二磷酸）和MRS 2395（2-氯-3′,5′-O-(苯甲酰-β,γ-亚甲基)腺苷5′-三磷酸），以及嘌呤能受体的基因敲除，通过抑制这些通路、损害血管新生和胶原生成、加重炎症和氧化损伤来延迟伤口闭合。嘌呤能激动剂通过炎症和氧化调节、增强血管新生、增加细胞增殖和加速伤口闭合来改善伤口愈合，而拮抗剂或嘌呤能受体的遗传缺陷则损害组织修复。本综述已在PROSPERO数据库中注册（CRD420251010254）。
引言
皮肤伤口影响着全球相当一部分人口，构成公共卫生问题和沉重的医疗系统负担。伤口修复是一个复杂的过程，涉及凝血止血、炎症细胞募集、成纤维细胞/角质形成细胞/内皮细胞增殖以及细胞外基质合成等多个相互依赖的阶段。目前，加速伤口愈合的治疗策略日益受到关注，嘌呤能信号通路已成为再生医学中极具前景的靶点。嘌呤能信号涉及P1受体（选择性结合腺苷）和P2受体（选择性结合ATP、ADP和UTP）。研究表明，基于嘌呤能激动剂的疗法可以加速皮肤修复且副作用发生率低。然而，关于哪些分子、剂量、持续时间和给药途径可能与嘌呤能调节剂对皮肤伤口修复的正向或负向治疗效果相关，目前仍缺乏清晰认识。因此，研究人员采用系统评价框架来分析临床前体内证据，探讨嘌呤能激动剂和拮抗剂以及编码嘌呤能受体基因缺失对非感染性皮肤伤口愈合的影响，并重点关注调控瘢痕组织微结构、炎症和氧化应激的特异性嘌呤能通路机制。
方法与材料
本研究采用PICOS策略确定指导性问题：与未接受这些调节剂治疗的动物相比，接受嘌呤能信号通路调节剂治疗的动物在皮肤伤口愈合指标上是否表现出差异？系统评价方案已在PROSPERO注册（CRD420251010254）。依据PRISMA指南，于2024年12月9日至2025年4月3日期间，在PubMed/Medline、Scopus、Web of Science、Embase和CINAHL五个电子数据库中进行了广泛检索。检索策略基于三个层次：嘌呤能信号、伤口愈合和皮肤，并使用布尔运算符组合。纳入标准为：研究嘌呤能调节（化学药物和/或基因敲除）对非感染性皮肤伤口愈合影响的体内研究，且包含未治疗的野生型对照组。排除标准包括二次研究、定性研究、体外或离体研究、感染伤口研究、无对照研究以及与皮肤伤口愈合无关的研究。数据由三位独立评审员提取，使用标准化模板记录出版特征、动物模型特征、治疗信息和主要/次要结局。采用SYRCLE工具评估方法学质量。
结果
检索共获得856篇文献，经去重和筛选后最终纳入12项合格研究，kappa系数为0.908，表明评审者间一致性良好。12项研究发表于1997年至2024年间，来自美国、中国、巴西等8个国家。小鼠是主要动物模型（83.3%），其次为大鼠（16.6%）；主要品系为C57BL/6和Balb/c。雄性（41.7%）和雌性（33.3%）动物均有使用，但5项研究未报告性别。大鼠年龄范围为8至15周龄。伤口模型以切除伤为主（92%），直径从4 mm到40 mm不等，愈合时间范围为2至14天。治疗方面，嘌呤能激动剂浓度范围从0.067 μg/mL到53,700 μg/mL，包括CGS-21680、UTP、NECA、ATP、PDRN、ADP和TMPS；拮抗剂浓度范围从15.4 μg/mL到18,000 μg/mL，包括DMPX、CSC、SUR、ENP、咖啡因、CLOP、MRS 2179和MRS 2395。局部给药是最常用的途径（75%），治疗持续时间通常为7至14天。在瘢痕组织微结构方面，嘌呤能激动剂治疗显示出加速愈合的效果：100%的研究显示愈合时间缩短，83%的研究显示细胞增殖增加，75%的研究显示血管密度增加和VEGF上调，67%的研究显示I型胶原纤维沉积增加。相反，嘌呤能拮抗剂和受体基因敲除模型则表现出有害效应：42%的研究显示愈合时间延长，42%显示细胞增殖减少，17%显示血管新生减弱，33%显示胶原合成受损。值得注意的是，咖啡因表现出剂量依赖性效应：低剂量（19 mg/kg）促进愈合，而高剂量（37-56 mg/kg）则损害愈合过程。在炎症和氧化应激方面，嘌呤能激动剂如腺苷和ATP与TGF-β水平升高相关，CGS-21680减少了中性粒细胞和巨噬细胞募集，腺苷治疗降低了TNF-α水平并增加了IL-10和IL-13水平。氧化应激方面，尿酸治疗增加了SOD活性，减少了羰基化蛋白、iNOS和硝基酪氨酸；腺苷减少了超氧自由基、ROS和NO水平。相反，拮抗剂氯吡格雷阻止了巨噬细胞向M2表型极化，并增加了超氧自由基、NOS和ROS水平。偏倚风险评估显示，所有研究均未满足所有方法学标准，尤其在随机序列生成（100%高偏倚风险）和分配隐藏（92%不明确）方面存在不足，但在结局数据完整性（100%低偏倚风险）和伦理批准（100%低偏倚风险）方面表现较好。
讨论
自1997年以来，嘌呤能受体在皮肤伤口愈合中的作用已被研究。美国等国家在该领域占据主导地位，这与强大的机构支持和政府资助密切相关。小鼠和大鼠因其生理和遗传相似性、易得性和适用性而被优先选用。切除伤模型因其便于分析愈合不同阶段而被频繁选择。局部给药是最常用的途径，因其直接作用于靶组织且创伤小。每日一次给药可能确保了伤口部位稳定的物质水平。嘌呤能激动剂通过激活特异性受体（如A2A、P2Y2、P2X7）触发MAPK/ERK1/2、p38和ERK/CREB等细胞内信号通路，从而促进细胞增殖、血管新生和胶原沉积。相反，嘌呤能拮抗剂通过阻断这些通路而损害愈合。基因敲除研究进一步证实了这些受体的重要性。尽管现有证据令人鼓舞，但仍需更多高质量研究来优化剂量、给药方案和评估长期安全性，以推动嘌呤能调节剂在临床伤口治疗中的应用。
