《Frontiers in Endocrinology》：Gut microbiota variation in admixed Hispanic populations with polyendocrine metabolic ovarian syndrome
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**摘要**
**引言：** 多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），临床上称为多囊卵巢综合征（PCOS），是一种常见的内分泌疾病，与生殖功能障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖和慢性低度炎症相关。尽管肠道菌群改变已被认为与PMOS病理生理有关，但针对西班牙裔
**摘要**
**引言：** 多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），临床上称为多囊卵巢综合征（PCOS），是一种常见的内分泌疾病，与生殖功能障碍、高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖和慢性低度炎症相关。尽管肠道菌群改变已被认为与PMOS病理生理有关，但针对西班牙裔人群的数据仍然有限。
**方法：** 这项横断面研究评估了居住在波多黎各的51名育龄期、非绝经期女性的粪便样本，其中41例根据鹿特丹标准诊断为PMOS，10例为健康对照。从粪便样本中提取基因组DNA（gDNA），进行16S rRNA基因测序以鉴定细菌。微生物评估包括与代谢、雄激素和生殖变量的关联。
**结果：** 在调整年龄、体重指数（BMI）和近期抗生素使用后，PMOS状态与α多样性（alpha diversity）和β多样性（beta diversity）均无显著关联（p>0.05）。然而，宿主因素如BMI和年龄比PMOS状态解释了更多的菌群变异。指示物种分析鉴定出多个与对照组优先相关的分类群，包括Phocaeicola_A dorei、Alitiscatomonas aceti、Brotaphodocola和Schaedlerella。具体而言，Fusicatenibacter saccharivorans在PMOS组中显著减少。代谢标志物、雄激素水平和生殖特征与整体菌群多样性或组成无显著关联；然而，月经不规律与更大的菌群离散度相关。
**讨论：** 这些研究结果表明，PMOS并非以显著的肠道菌群改变为特征，但可能涉及健康相关共生菌的轻微减少和微生物异质性增加。
**论文解读：混合血统西班牙裔人群多内分泌代谢性卵巢综合征的肠道菌群变异研究**
多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS；临床常称多囊卵巢综合征，polycystic ovary syndrome, PCOS）是育龄期女性最常见的內分泌疾病之一，以高雄激素血症、排卵功能障碍和多囊卵巢形态为特征，常伴随胰岛素抵抗、肥胖、慢性低度炎症及心血管代谢风险增加。尽管遗传易感性在发病中起作用，但无法完全解释临床表现和疾病进展。波多黎各的混血西班牙裔人群PMOS自我报告患病率约12.3%。新近证据表明肠道菌群通过短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、胆汁酸、脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）及免疫/内分泌信号通路影响宿主代谢和激素调节，形成“微生物-肠-卵巢轴”。既往研究报道PMOS患者存在菌群多样性降低和产SCFA有益菌减少，但这些数据在西班牙裔人群中十分有限。因此，研究人员开展这项横断面研究，假设PMOS女性表现出菌群多样性降低和促炎类群丰度增加，且这些改变与胰岛素抵抗和高雄激素血症等临床特征相关。
研究人员纳入了51名居住在波多黎各的育龄期非绝经女性，包括41例PMOS患者和10名健康对照，PMOS依据鹿特丹标准诊断。通过16S rRNA基因测序分析粪便菌群组成，评估菌群多样性与代谢、雄激素和生殖变量的关联。结果显示，调整年龄、体重指数（body mass index, BMI）和近期抗生素使用后，PMOS状态与α多样性和β多样性均无显著关联；宿主因素如BMI和年龄所解释的微生物组变异大于PMOS状态。指示物种分析识别出多个与对照组优先相关的健康相关共生菌，包括Phocaeicola_A dorei、Alitiscatomonas aceti、Brotaphodocola和Schaedlerella，且Fusicatenibacter saccharivorans在PMOS组中显著减少。代谢标志物、雄激素水平和生殖特征与整体菌群组成无显著关联，但月经不规律与更大的菌群离散度相关。研究表明，PMOS可能并非以整体菌群结构大幅改变为特征，而是表现为健康相关共生菌的轻度耗竭和微生物异质性增加。该论文发表在《Frontiers in Endocrinology》。
**主要技术方法**：该研究为横断面设计，样本来源于波多黎各正在进行的“多囊卵巢综合征与代谢综合征在西班牙裔人群中的关联”研究队列。研究人员从粪便样本中提取基因组DNA，扩增16S rRNA基因V4高变区，在Illumina MiSeq平台进行双端测序。使用DADA2流程进行去噪和扩增子序列变异（amplicon sequence variants, ASVs）推断，利用Greengenes2数据库进行物种注释。α多样性通过observed richness、Shannon和Simpson指数评估；β多样性采用Bray-Curtis、Jaccard和Aitchison距离，并用PERMANOVA检验组间差异，betadisper评估组内离散度。差异丰度分析使用MaAsLin2，指示分类群通过指示物种分析（indicator species analysis, ISA）鉴定。所有模型均调整年龄和BMI，并对近期抗生素使用进行敏感性分析；代谢、雄激素和生殖变量分别进行关联分析。
**研究结果**
**3.1 人群人口统计学和临床特征**：通过临床评估和问卷，发现PMOS组与对照组在年龄、BMI及代谢指标（空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、HOMA-IR）上无显著差异。对照组妊娠次数、流产次数和产次显著更高；PMOS组改良Ferriman-Gallwey评分显著升高，寡经比例显著高于对照组（70.7% vs 30.0%，p=0.043），闭经呈边缘性趋势（p=0.067）。总睾酮和游离雄激素指数（free androgen index, FAI）在PMOS组有边缘性升高（p=0.080和p=0.064）。
**3.2 PMOS患者与对照的肠道菌群多样性和组成**：通过调整协变量的线性回归和PERMANOVA，发现α多样性（observed richness、Shannon、Simpson）和β多样性（Aitchison、Bray-Curtis、Jaccard）在两组间均无显著差异。方差分配显示BMI（R2=0.026）和年龄（R2=0.023）对菌群变异的解释度高于PMOS状态（R2=0.017）。betadisper检测发现Jaccard距离的组内离散度在PMOS组显著更高（p=0.022），提示PMOS组的微生物存在/缺失模式个体间变异性增加。无监督聚类未识别出与PMOS状态相关的特异性群落结构。
**3.3 指示物种分析和差异丰度评估**：指示物种分析在完整队列中鉴定出六个与对照组显著相关的物种（q<0.10），包括Phocaeicola_A dorei、Alitiscatomonas aceti、未分类Pasteurellaceae分类群、Brotaphodocola、Schaedlerella和Limivivens；这些物种在对照组中的流行率更高。排除近期抗生素使用者后，Brotaphodocola和Schaedlerella仍与对照组相关。MaAsLin2差异丰度分析未发现经多重检验校正后显著差异的物种，但Fusicatenibacter saccharivorans在PMOS组中名义上降低。
**3.4 肠道菌群与代谢功能障碍**：Spearman相关分析未发现α多样性与HOMA-IR、空腹胰岛素、HbA1c或BMI有显著关联。PERMANOVA模型中，代谢变量与整体菌群组成无显著相关，解释的方差极小（R2=0.011–0.024），提示胰岛素抵抗及相关代谢指标并非本队列菌群结构的主要驱动因素。
**3.5 肠道菌群与循环雄激素水平和生殖特征**：α多样性与总睾酮、FAI和性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG）均无显著相关（Spearman ρ范围?0.10至0.16）。β多样性分析中，雄激素水平与菌群组成无显著关联，但总睾酮和FAI在Jaccard距离上存在边缘性趋势（p≈0.095）。生殖特征中，仅“月经不规律”与显著更大的菌群离散度相关（Bray-Curtis p=0.0007，Jaccard p<0.0001，Aitchison p=0.0005），而整体菌群组成无组间差异。
**讨论与结论**：研究人员指出，本研究结果与部分既往报道不一致，不支持PMOS存在显著的整体菌群失调。宿主因素（BMI、年龄）和微生物异质性在塑造菌群变异中的贡献大于疾病状态。PMOS组中健康相关共生菌（尤其属于Lachnospirales目的成员）流行率降低，提示可能存在有益菌耗竭而非病原菌富集。月经不规律与菌群离散度增加相关，可能反映激素节律紊乱导致的微生物群落稳定性下降，而非特定菌群结构改变。研究人员还讨论了Phocaeicola物种在PMOS/PCOS中报道的种/菌株水平功能异质性，强调丰度变化并不等同于功能变化，未来需结合宏基因组、宏转录组和代谢组等多组学方法。局限性包括样本量小（尤其对照组仅10人）、横断面设计、16S rRNA测序功能分辨率有限，以及未调整产次和饮食等潜在混杂因素。研究结论为：该研究未发现波多黎各女性PMOS相关的整体肠道菌群多样性和组成发生重大改变；然而，探索性分析提示PMOS患者存在菌群异质性增加和某些共生菌流行率降低。未来需开展更大规模纵向研究，结合功能性多组学方法，以阐明肠道菌群在PMOS病理生理中的作用。
