《Frontiers in Endocrinology》：Pembrolizumab-induced type-1 diabetes mellitus: clinical characteristics, therapeutic strategies, and prognosis from a retrospective analysis of 43 published cases
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背景：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）诱导的1型糖尿病（T1DM）是一种罕见但可能危及生命的免疫相关不良事件。其临床病程通常较为突然，关于其临床表现、管理及长期结局的证据主要来自个别病例报告。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web
背景：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）诱导的1型糖尿病（T1DM）是一种罕见但可能危及生命的免疫相关不良事件。其临床病程通常较为突然，关于其临床表现、管理及长期结局的证据主要来自个别病例报告。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、CNKI和万方数据库自建库至2026年6月30日收录的描述帕博利珠单抗诱导T1DM的已发表病例报告和病例系列，并进行回顾性分析。研究人员提取并描述性分析了患者人口学特征、帕博利珠单抗暴露情况、临床表现、实验室检查结果、治疗方案及结局。结果：40篇符合条件的研究共纳入43例患者。中位年龄为67岁（范围：12–87岁），24例（55.8%）为男性。从帕博利珠单抗开始治疗至T1DM发病的中位间隔时间为15周（范围：3–104周）。黑色素瘤（34.9%）和肺癌（23.3%）是最常见的原发恶性肿瘤，42例患者中有35例（83.3%）既往无糖尿病史。主要症状为乏力或不适（62.5%）、多尿、多饮或口渴（57.5%）以及恶心或呕吐（45.0%）。36例（83.7%）患者发生糖尿病酮症酸中毒。就诊时中位血糖水平为558 mg/dL（范围：277–1256），中位HbA1c为8.3%（范围：4.6%–11.4%）。34例患者中有30例（88.2%）C肽水平降低，而39例患者中仅15例（38.5%）检测到胰岛自身抗体。所有患者均需胰岛素治疗，27例（62.8%）接受了补液或电解质替代治疗。在33例有随访数据的患者中，32例（97.0%）存在持续性胰岛素依赖或β细胞功能缺陷。33例患者中有13例（39.4%）继续或重新启用帕博利珠单抗；其中1例报告发生复发性糖尿病酮症酸中毒。结论：帕博利珠单抗诱导的T1DM以快速且通常不可逆的β细胞衰竭、频繁发生糖尿病酮症酸中毒以及持续性胰岛素依赖为特征。胰岛自身抗体阴性不能排除诊断。在治疗期间及治疗后，血糖监测和对高血糖症状的及时评估至关重要。
论文解读
一、研究背景与目的
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）通过恢复抗肿瘤T细胞活性显著改善了晚期恶性肿瘤的治疗格局。程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）是一种抑制性受体，在与配体PD-L1和PD-L2结合后可抑制免疫激活。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为一种人源化IgG4单克隆抗体，通过阻断PD-1/PD-L1抑制通路增强抗肿瘤免疫应答，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中确立临床获益。然而，免疫耐受的破坏也可能引发累及多器官的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。内分泌系统irAEs最常累及甲状腺和垂体，而胰岛素缺乏性糖尿病则明显少见。帕博利珠单抗诱导的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）虽然罕见，但因起病急骤且可能导致危及生命的代谢失代偿而具有重要临床意义。大型队列研究报告ICI相关糖尿病的发生率约为0.4%–0.5%。与通常经历较长临床前期阶段的经典自身免疫性T1DM不同，ICI相关糖尿病以胰腺β细胞功能快速丧失为特征，患者常以显著高血糖、多尿、多饮、乏力、体重减轻、恶心或呕吐就诊，约67%–71%的病例以糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）为首发表现。由于高血糖可能在短期内迅速发展，糖化血红蛋白（HbA1c）可能仅呈中度升高。C肽浓度通常在诊断时即已降低或无法检测，提示严重的内源性胰岛素缺乏。帕博利珠单抗诱导T1DM的免疫学特征具有异质性，胰岛自身抗体仅在部分患者中检出，因此抗体阴性不能排除诊断。既往综述常将不同PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂暴露的患者合并分析，难以明确帕博利珠单抗的特异性特征。为此，研究人员开展了基于文献的43例病例回顾性分析，旨在明确帕博利珠单抗诱导T1DM的临床特征、治疗策略及预后，以促进早期识别并支持个体化管理决策。
二、主要技术方法
本研究为基于已发表文献的回顾性分析。研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据库，检索时间自建库至2026年6月30日，检索词涵盖“pembrolizumab”“Keytruda”“immune checkpoint inhibitor”“type 1 diabetes mellitus”“autoimmune diabetes”“insulin-dependent diabetes”“fulminant diabetes”“diabetic ketoacidosis”“hyperglycemia”及其对应中文术语，无语言限制。纳入标准包括：帕博利珠单抗给药先于糖尿病发病；原始作者诊断为帕博利珠单抗相关T1DM、ICI相关糖尿病、急性起病T1DM或暴发性T1DM；具备个体水平临床信息；可评估帕博利珠单抗暴露与糖尿病发病之间的时间关系。采用标准化数据提取表收集患者年龄、性别、国家、原发恶性肿瘤、病史、基线糖代谢状态、帕博利珠单抗剂量与治疗持续时间、合并抗肿瘤治疗、糖尿病发病时间、临床表现、DKA状态及实验室检查结果等数据。采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）病例报告关键评估清单评估纳入文献质量，采用世界卫生组织-乌普萨拉监测中心（WHO-UMC）系统评估因果关系。统计分析使用SPSS 23.0版本，连续变量以中位数和范围描述，分类变量以绝对数和百分比表示。
三、研究结果
（一）基本特征
共纳入40篇文献中的43例帕博利珠单抗诱导T1DM患者。中位年龄为67岁（范围：12–87岁），24例（55.8%）为男性。病例来源以美国（15例，34.9%）最多，其次为日本（7例，16.3%）、中国（4例，9.3%）和韩国（3例，7.0%）。从帕博利珠单抗开始治疗至T1DM发病的中位间隔时间为15周（范围：3–104周），19例（44.2%）在10周内发病，13例（30.2%）在30周后发病。黑色素瘤（15例，34.9%）和肺癌（10例，23.3%）为最常见适应症。42例有基线糖代谢状态资料的患者中，35例（83.3%）无糖尿病史，2例（4.8%）为糖尿病前期，5例（11.9%）为2型糖尿病。
（二）临床表现
临床资料显示，乏力、虚弱或不适为最常见表现（25/40例，62.5%），其次为多尿、多饮或口渴（23/40例，57.5%）以及恶心或呕吐（18/40例，45.0%）。意识改变或意识模糊7例（17.5%），呼吸系统体征（呼吸急促或库斯莫尔呼吸）7例（17.5%）。36例（83.7%）患者以DKA为急性表现，提示多数病例在明显的代谢失代偿发生后才得以诊断。
（三）实验室检查
实验室数据显示，41例患者就诊时中位血糖为558 mg/dL（范围：277–1256 mg/dL），38例患者中位HbA1c为8.3%（范围：4.6%–11.4%）。34例有C肽资料的患者中，30例（88.2%）C肽水平低或无法检测。33例有酮体资料的患者均为阳性或升高。中位血pH为7.17（n=28），中位碳酸氢盐为9.0 mmol/L（n=30），中位阴离子间隙为26 mmol/L（n=19）。39例有胰岛自身抗体检测结果的患者中，仅15例（38.5%）至少一种抗体阳性，24例（61.5%）为阴性。抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）抗体阳性率最高（12/39例，30.8%）。
（四）治疗与帕博利珠单抗管理
所有43例患者均接受胰岛素治疗，27例（62.8%）接受补液或电解质替代治疗。4例（9.3%）因其他irAEs接受糖皮质激素治疗，3例（7.0%）尝试将糖皮质激素用于糖尿病治疗，但未见β细胞功能恢复的记录。33例有帕博利珠单抗后续管理信息的患者中，13例（39.4%）继续或重新启用帕博利珠单抗，20例（60.6%）停用或未恢复使用。
（五）临床结局
38例（88.4%）存活或临床稳定，4例（9.3%）死亡（与肿瘤相关），1例（2.3%）转入临终关怀。33例有长期糖尿病结局随访的患者中，32例（97.0%）存在持续性胰岛素依赖或β细胞功能缺陷，仅1例（3.0%）实现胰岛素独立或恢复。13例继续或重新启用帕博利珠单抗的患者中，12例（92.3%）未报告复发性DKA，1例（7.7%）发生复发性DKA。WHO-UMC因果关系评估显示，31例（72.1%）为“很可能”，12例（27.9%）为“可能”。
四、讨论与结论
本研究表明，帕博利珠单抗诱导的T1DM在临床表型上并非完全一致。与纳入多种ICI的大型研究相比，本分析中DKA发生率（83.7%）高于既往ICI相关糖尿病系统分析中的67.4%，部分可能反映发表偏倚倾向于严重病例的倾向。实验室特征方面，近90%的检测患者C肽低或不可检测，确认胰岛素缺乏为主要异常；但4例患者发病时仍保留可检测的分泌功能，提示C肽值应结合同期血糖浓度进行解读并在可疑时重复检测。仅38.5%的患者检出胰岛自身抗体，表明抗体阴性不能排除诊断。PD-1阻断可能移除PD-L1介导的β细胞保护信号，释放自身反应性细胞毒性T细胞并加速β细胞破坏。关于帕博利珠单抗停药或再挑战的问题，虽然13例继续或重启治疗的患者中仅1例报告复发性DKA，但受限于小样本、选择偏倚和随访异质性，这些数据尚不足以确立再挑战的安全性，应依据肿瘤学获益和代谢稳定性进行个体化决策。
结论部分指出，在帕博利珠单抗治疗期间或之后出现新发高血糖或相应症状时，尤其是伴有酮症、代谢性酸中毒和C肽分泌减少时，应考虑帕博利珠单抗诱导T1DM的诊断。胰岛自身抗体阴性不能排除该诊断。虽然最佳的监测和早期检测策略尚不确定，但基线和定期血糖/HbA1c监测、对患者进行高血糖和DKA症状教育，以及在出现高血糖或相关症状时尽早进行酮体检测，可能有助于早期识别。及时识别和干预，包括DKA的补液和电解质替代治疗以及及时启动胰岛素治疗，对减少急性并发症至关重要。一旦明确的胰岛素缺乏已经形成，糖皮质激素似乎不太可能恢复β细胞功能，大多数患者需要长期胰岛素替代治疗。关于帕博利珠单抗继续使用或再挑战的证据仍然有限，治疗决策应根据肿瘤学获益、血糖控制情况、并存的免疫相关不良事件以及密切的多学科随访条件进行个体化制定。
