《Oncology Reviews》：Lipid metabolic reprogramming in clear cell renal cell carcinoma: focus on high-density lipoprotein-related pathways
透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是最常见的实体肿瘤之一，以脂质代谢重编程为特征，肿瘤细胞中大量脂滴积聚是其标志性特征。传统上，这种表型特征归因于脂肪酸合成增强、甘油三酯（triglyceride, TG）储存增加和β-氧化受损。然而，新兴的转录组学和脂质组学证据表明，胆固醇代谢在ccRCC中也发生了深刻的重编程，特别是通过增加对高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）来源胆固醇的依赖。经典的脂肪酸-TG通路和HDL-胆固醇轴通过共享底物在代谢上相互联系，共同塑造ccRCC中的脂质稳态。在本综述中，研究人员总结了ccRCC脂质代谢重编程的最新进展，重点关注HDL相关的胆固醇代谢。研究人员讨论了涉及von Hippel-Lindau（VHL）缺失和缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）激活的机制，包括SCARB1介导的胆固醇摄取、LXRα-ABCA1/ABCG1依赖的胆固醇外流，以及SOAT1驱动的游离胆固醇再酯化为胆固醇酯（cholesteryl esters, CE）。此外，研究人员概述了这些通路中潜在的治疗靶点，并强调了值得进一步研究的关键知识空白。本综述为理解ccRCC中以HDL为中心的胆固醇代谢提供了概念框架，并强调了可用于治疗靶向的潜在代谢脆弱性。
1 Introduction
ccRCC是肾细胞癌中最常见的类型，其典型形态学特征为肿瘤细胞胞质透明，反映中性脂质和糖原的异常积累。分子病理学和脂质组学证据表明，该表型是肿瘤特异性代谢重编程的表现，脂质储存不仅支持膜生物发生，还缓冲氧化应激、维持内质网（ER）稳态并重塑肿瘤微环境，但过度脂质积累也可能增加脂质过氧化风险，形成可治疗利用的脆弱性。ccRCC的发生与VHL基因突变或失调密切相关，VHL功能缺失导致假缺氧状态和HIF信号持续激活，其中HIF-2α是核心驱动因子。VHL-HIF轴异常影响能量代谢及脂质合成、氧化利用和储存，导致脂滴积累。传统上，脂质失调主要归因于脂肪酸合成增强、TG生成增加和β-氧化抑制，但新证据表明胆固醇代谢也发挥重要作用：ccRCC组织中胆固醇酯（CE）显著富集，而从头合成胆固醇的关键酶并未显著上调，提示更依赖外源性胆固醇获取；清道夫受体B类1型（SCARB1）表达持续升高，与HDL来源胆固醇酯的选择性摄取密切相关。因此，除经典FA-TG通路外，HDL介导的胆固醇摄取可能是ccRCC脂质重编程的另一主要途径。
2 Methods
2.1 Literature search
基于PubMed、Web of Science核心合集和中国知网（CNKI）进行文献检索，覆盖至2026年1月的出版物，检索词包括“clear cell renal cell carcinoma”、“high-density lipoprotein”、“cholesteryl esters”、“SCARB1”、“SOAT1”、“lipid metabolic reprogramming”等，并手动筛选相关参考文献。
2.2 Literature data collection and analysis
根据与主题的相关性选择研究，优先考虑同行评审的原始研究、综述和转化研究，并围绕脂肪酸和胆固醇的摄取、外流或酯化三个关键主题进行分析。
2.3 Ethical statement
本综述基于既往已发表研究，不涉及新的人体或动物实验，无需伦理批准和知情同意。
3 The classical FA-TG lipid metabolic pathway in ccRCC
ccRCC的经典脂质代谢通路以VHL缺失导致HIF持续激活为核心，增强脂肪酸合成并抑制脂质β-氧化，从而驱动脂质代谢重编程。
3.1 Lipid synthesis centered on SREBPs
固醇调节元件结合蛋白（SREBP）家族是ccRCC脂质合成的核心转录调节因子。SREBP1主要驱动脂肪酸和TG合成相关基因表达，SREBP2则调节胆固醇合成和甲羟戊酸通路关键酶。在ccRCC中，HIF-2α通过上调SLC7A5增强mTORC1活性，mTORC1调节Lipin1亚细胞定位促进SREBP成熟；HIF-2α还可通过上调Mediator复合物亚基MED15激活SREBP功能。多条致癌通路汇聚形成复杂调控网络，单一通路抑制难以完全阻断脂质合成。
3.2 PLIN2-mediated stabilization of lipid droplets
脂滴包被蛋白PLIN2通过包被脂滴并限制脂酶接触中性脂质核心，维持脂滴完整性和稳定性。在ccRCC中，HIF-2α持续激活上调PLIN2表达；抑制PLIN2则加剧ER应激并降低细胞活力，表明PLIN2是脂质储存重塑的重要执行者。
3.3 Impaired lipid “consumption” due to restricted fatty acid β-oxidation
肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是脂肪酸β-氧化的限速酶。在ccRCC中，HIF-1α和HIF-2α可结合CPT1A启动子区域抑制其表达，减少脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，导致脂质保留和积累。当游离脂肪酸过量时，会诱导脂毒性和ER应激，细胞转而将过剩脂质导向中性脂质合成并封存于脂滴中。
3.4 Triglyceride synthesis and lipid droplet formation
脂肪酸需先激活为脂肪酰辅酶A，再经二酰甘油酰基转移酶DGAT1和DGAT2催化生成TG，储存于脂滴。ccRCC中JMJD6可影响DGAT1表达，调控脂滴形成和肿瘤细胞增殖，提示DGAT是脂滴生物发生的重要调节因子。
4 The HDL-CE lipid metabolic pathway in ccRCC
除FA-TG通路外，HDL相关胆固醇代谢在ccRCC中也显著重塑。质谱分析证实ccRCC组织中CE和TG均增加，其中CE增加尤为突出；脂肪酸酰链组成显示正常肾皮质富含亚油酸（C18:2），而ccRCC组织富含油酸（C18:1），对应胆固醇油酸酯（CE 18:1）富集。
4.1 Enhanced SCARB1-mediated HDL-CE uptake
4.1.1 Association of VHL-HIF signaling with SREBP and SCARB1 expression
VHL双等位基因失活导致HIF持续激活，尤其是HIF-2α，重塑多种代谢程序。与正常肾组织相比，ccRCC内源性胆固醇从头合成未协调增强，而外源性脂质/胆固醇获取途径更突出，提示ccRCC具有胆固醇营养缺陷型，依赖SCARB1介导的细胞外胆固醇供应。SREBP家族可结合SCARB1启动子中的SRE样顺式元件增强其转录；PI3K-AKT-mTORC1是SREBP激活的上游调节因子，HIF-2α也可与mTORC1信号相交汇。但目前证据尚不足以证明HIF-2α直接结合SCARB1启动子，更严格的解释是VHL-HIF轴通过涉及SREBP的协同信号网络间接促进SCARB1上调。此外，环状RNA（circRNA）可能参与SCARB1相关调控，如circRNA介导的SCARB1 mRNA稳定化，但尚待验证。
4.1.2 SCARB1-mediated enhancement of HDL-CE uptake in ccRCC
胆固醇摄取主要有SCARB1介导的HDL摄取和LDLR介导的LDL摄取。LDLR通过内吞内化整个脂蛋白颗粒并送溶酶体降解，而SCARB1介导从HDL选择性摄取CE而不完全内化颗粒。大量证据表明SCARB1在ccRCC中mRNA和蛋白水平均显著上调，而LDLR无一致增加，提示ccRCC更依赖HDL-SCARB1轴获取胆固醇。功能研究显示，在786-O、A498和Caki-1等细胞系中，HDL补充增加细胞内CE积累和脂滴形成；抑制SCARB1（遗传或BLT-1药物）则减少HDL摄取、抑制增殖、诱导G1期阻滞和凋亡，异种移植模型中也抑制肿瘤生长。相较于LDLR摄取，SCARB1介导的选择性CE转移可避免游离胆固醇（FC）急剧积累，减轻膜应激和ER应激，且减少对内体-溶酶体加工的依赖，但这些优势在ccRCC中仍属推断，缺乏直接同位素示踪证据。
4.2 Relative functional insufficiency of cholesterol efflux mediated by the lxrα-ABCA1/ABCG1 axis
LXRα是细胞内胆固醇稳态的核心转录调节因子，激活后诱导ABCA1和ABCG1表达，促进胆固醇外流。ABCA1主要介导胆固醇和磷脂向贫脂ApoA-I转移，启动新生HDL形成；ABCG1则促进胆固醇向成熟HDL颗粒外流。
4.2.1 Expression patterns of ABCA1 and ABCG1 in ccRCC
基于TCGA KIRC等数据集的生物信息学分析显示，ccRCC组织中ABCA1和ABCG1转录丰度高于正常肾组织，但单细胞RNA测序表明，ABCA1上调转录本主要来源于肿瘤微环境中的巨噬细胞和基质细胞，而非恶性肾上皮细胞；ABCG1在肿瘤细胞和肿瘤相关髓系细胞中均有表达。生存分析显示较高ABCA1/ABCG1表达与较好预后相关，但基于bulk RNA-seq，不能区分转录来源，且受免疫和基质组成影响，需谨慎解读。
4.2.2 Relative functional insufficiency of LXRα-ABCA1/ABCG1 axis mediated cholesterol efflux in ccRCC
尽管ABCA1/ABCG1转录水平升高，ccRCC中LXRα-ABCA1/ABCG1轴介导的胆固醇外流功能可能相对不足。可能的机制包括：①内源性LXR配体（氧固醇）生物利用度受限，SOAT1快速再酯化将FC转入CE储存，减少可用于生成氧固醇的游离甾醇池；②HSD3B7（参与胆汁酸生物合成中氧固醇利用/分解代谢的酶）在ccRCC中上调，可能进一步减少LXR配体；③SCARB1介导的选择性CE摄取高效，FC被快速再酯化维持浓度梯度，有利于持续胆固醇内流，削弱外流驱动力。但这些机制推断多为间接，目前缺乏ccRCC恶性细胞中胆固醇外流速率的直接测定。
4.2.3 Potential therapeutic strategies for activating the LXRα-ABCA1/ABCG1 axis
药理学激活LXRα-ABCA1/ABCG1轴可能部分恢复胆固醇外流能力。Celastrol（一种生物活性三萜类化合物）在ccRCC细胞模型（786-O和A498）中可诱导LXRα表达，增加ABCA1和ABCG1表达，促进胆固醇外流，减少细胞内脂滴积累，诱导脂噬，并抑制增殖、迁移和上皮-间质转化相关表型；异种移植模型中剂量依赖性抑制肿瘤生长。但该解释需谨慎，目前支持“外流不足”的主要是间接证据，且LXRα激动剂能否在体内实现持续肿瘤选择性外流增强且无系统性脂质紊乱尚不清楚。
4.3 SOAT1-driven lipid Re-esterification process
SCARB1摄取HDL来源的CE后，CE在膜性细胞器中被水解为FC，FC可参与膜更新，也可在ER中被SOAT1再酯化为CE储存于脂滴。用BLT-1阻断SCARB1后FC仅轻度下降而CE升高，提示在输出功能不足时，细胞通过激活酯化缓冲将FC转化为惰性CE进行补偿。
4.3.1 SOAT1 as a central enzyme mediating FC re-esterification
SOAT1是定位于ER的胆固醇酯化酶，催化FC与脂肪酰辅酶A生成CE（旧称ACAT-1）。在ccRCC中，SOAT1介导的再酯化可能提供关键的解毒机制，将FC导入惰性CE池，支持ER稳态和肿瘤细胞适应；破坏脂质储存程序可诱发ER应激并损害细胞存活。AUP1（一种与ER和脂滴相关的蛋白）可促进ccRCC细胞脂质沉积，敲低AUP1降低SOAT1表达，而SOAT1过表达部分挽救AUP1缺失引起的增殖抑制和脂质指标下降，提示SOAT1可能是AUP1相关脂质储存的下游效应器。
4.3.2 Potential auxiliary roles of the Aster/GRAMD1 machinery in supporting SOAT1-dependent cholesterol esterification
Aster/GRAMD1家族在其他细胞系统中可感知质膜-ER接触位点的可及胆固醇并介导其非囊泡转运至ER，可能为SOAT1提供底物，促进FC向CE转化。持续SOAT1依赖性酯化可能维持较低的ER FC可用性，有利于胆固醇从膜区室向ER沿浓度梯度移动，形成偶联循环。但该框架在ccRCC中仍属推论，缺乏通量分析和区室示踪的直接证明。现有证据主要来自非ccRCC系统，GRAMD1在ccRCC中的活性及是否受VHL-HIF调控尚待验证。
4.3.3 Implications of lipid re-esterification for the tumor immune microenvironment
ccRCC细胞依赖高效酯化将FC转化为CE并封存于脂滴，以缓冲活性脂质毒性。但当缓冲能力不足时，脂质失调可重塑肿瘤微环境（TME）。脂质组学分析显示，ccRCC新鲜组织和匹配细胞外液中油酸相关脂质富集，且与CD8+ T细胞浸润负相关；油酸直接抑制肿瘤浸润CD8+ T细胞的活化和穿孔素产生。此外，CD8+ T细胞中过量胆固醇积累可通过IRE1α-XBP1通路触发ER应激并促进PD-1、2B4等免疫检查点表达；肿瘤相关巨噬细胞也可能通过摄取氧化或肿瘤来源脂质获得免疫抑制表型。因此，脂质积累对TME具有重要影响。
5 Cooperative regulation of lipid metabolism in ccRCC by classical fatty acid-TG pathway and the HDL-CE pathway
VHL缺失导致HIF-2α持续激活，同时影响FA-TG轴和HDL-CE通路。脂质组学显示ccRCC肿瘤组织中CE和TG各占储存脂质约50%，而邻近正常肾组织中CE相对较少，提示两条通路共同贡献于脂滴稳态。它们共享共同底物脂肪酰辅酶A：DGAT1/2利用脂肪酰辅酶A将二酰甘油转化为TG，SOAT1依赖长链脂肪酰辅酶A将FC再酯化为CE。两条通路在ER-脂滴界面汇合，TG合成提供脂滴生长所需的中性脂质并缓冲多余脂肪酸；SOAT1介导的胆固醇酯化在胆固醇高内流时将活性FC转化为惰性CE并封存于脂滴核心，减少膜脂质应激和ER功能障碍风险。由于共享酰基辅酶A池并馈入脂滴，抑制一条分支可能增加另一分支的选择压力，产生补偿性脂质通量重分布，因此联合阻断代偿性储存通路可能增强治疗效果。
6 Clinical relevance of lipid metabolism in ccRCC and potential therapeutic targets
6.1 SCARB1 inhibitors
SCARB1介导的HDL来源胆固醇酯选择性摄取是ccRCC重要的外源性胆固醇获取途径，使其成为有前景的治疗靶点。临床前研究表明，基因或药理学抑制SCARB1（如小分子抑制剂BLT-1）可减少HDL摄取、增加活性氧、减弱PI3K/AKT信号、诱导细胞周期阻滞和凋亡，并抑制异种移植肿瘤生长。SCARB1表达与患者TG水平相关；SCARB1拮抗剂ITX5061曾在人类丙型肝炎病毒感染研究中评估过，可提供药物暴露和耐受性信息。
6.2 SOAT1 inhibitors
药理学抑制SOAT1可减少CE储存，增加细胞内FC负荷，通过增强胆固醇相关应激损害肿瘤细胞适应性。SOAT1靶向药物已在其他癌症中积累临床经验：Nevanimibe（ATR-101）在肾上腺皮质癌中完成I期研究；米托坦（mitotane）的部分细胞毒性可能通过SOAT1抑制介导，导致脂质相关ER应激和细胞死亡。但这些发现均非肾肿瘤领域，需进一步验证。
6.3 LXRα-ABCA1/ABCG1 agonists or activators
激活LXRα-ABCA1/ABCG1轴可增强胆固醇外流，与抑制内流或酯化策略互补。在ccRCC临床前模型中，Celastrol诱导LXRα表达，增加ABCA1/ABCG1，促进外流，减少脂滴，诱导脂噬，抑制增殖、迁移和EMT相关表型。但临床转化面临限制和安全性问题：现有证据仅来自单一临床前模型；系统性LXR激活可导致脂质生成副作用和中枢神经系统毒性（如LXR激动剂LXR-623临床开发终止）。未来需开发肿瘤选择性LXR配体、靶向递送系统或联合方案以减轻系统毒性。
6.4 DGAT1/2 and upstream lipogenic nodes inhibitors
DGAT1/2催化的TG合成与SOAT1依赖的胆固醇酯化通过共享脂肪酰辅酶A而生化连接，抑制单一分支可能被另一分支补偿，因此考虑联合靶向。DGAT2抑制剂ervogastat已在代谢性肝病（包括MASH）中进入2期临床；DGAT1抑制剂pradigastat已在家族性乳糜微粒血症综合征等罕见病中临床研究。ccRCC中JMJD6-DGAT1轴已有临床前证实，但DGAT抑制能否阻断肿瘤脂质缓冲或触发代偿性胆固醇酯化尚未验证。此外，上游脂肪生成酶如ACLY和FASN也具有转化意义：ACLY抑制剂bempedoic acid已在美国批准用于心血管疾病；FASN抑制剂denifanstat（TVB-2640）已在晚期实体瘤中完成早期临床评估，并在肿瘤学及代谢疾病中持续试验。但在ccRCC中，ACLY或FASN抑制的抗肿瘤疗效仍不明确。
7 Current limitations and future directions
7.1 The direct regulatory mechanism linking HIF-2α to SCARB1 remains unclear
目前证据支持VHL缺失、HIF-2α激活与SCARB1表达增加之间存在功能关联，但SCARB1是否为HIF-2α的直接转录靶标尚未确立。缺乏HIF-2α ChIP-seq或ChIP-qPCR在SCARB1位点的占据证据、功能性缺氧反应元件鉴定或启动子-报告基因突变验证。SREBP参与SCARB1调控的实验证据主要来自非ccRCC系统，使用启动子分析和电泳迁移率变动分析，而非内源染色质方法。未来需整合ChIP-seq、CUT&RUN/CUT&Tag、CRISPR增强子扰动和转录通量分析来确定调控模式。
7.2 The intracellular hydrolytic routing of HDL-derived cholesterol remains unresolved
SCARB1递送的HDL-CE在ccRCC中的胞内命运尚不清楚。在非肾系统中，HDL-CE通过中性胆固醇酯水解酶通路快速水解，而非LDL-CE的经典溶酶体途径；可及胆固醇可通过Aster/GRAMD1介导的非囊泡转运从质膜到ER。但这些步骤在ccRCC中均未定量确立：HDL-CE主要在何处水解、哪些水解酶限速、FC优先流向膜重塑、信号、线粒体代谢还是再酯化、GRAMD1家族参与程度等均未知。解决这些问题需采用同位素示踪、区室分辨甾醇成像、空间脂质组学、亚细胞分级联合脂质组学等。
7.3 Noncoding RNA-mediated regulation of SCARB1 associated with the HDL-CE axis is an emerging field
环状RNA如circABCA1在ccRCC中上调，通过IGF2BP3依赖机制稳定SCARB1 mRNA，促进HDL来源胆固醇酯选择性摄取和胆固醇滞留表型，并促进肿瘤进展和M2巨噬细胞极化。circ_0003146通过海绵吸附miR-1272上调SCARB1表达。但这些研究数量有限，主要来自单个circRNA中心研究，且RNA介导效应是否独立于VHL-HIF程序、与HIF-2α或SREBP转录回路协同、或在不同分子亚型中变化均不清楚，需在更大患者队列中验证。
7.4 Validation of Aster/GRAMD1 support for SOAT1-dependent cholesterol esterification in ccRCC
Aster/GRAMD1家族介导质膜至ER胆固醇转运的证据主要来自非ccRCC系统。在ccRCC中，该转运模块是否功能必需、SCARB1摄取高时是否限速、是否实质贡献于CE积累均未知。目前缺乏肿瘤相关遗传互作研究、区室特异性胆固醇定量和CE通量测量。未来需在SCARB1依赖性胆固醇摄取升高条件下，检测ER FC池、CE生成速率、脂滴CE含量及应激相关表型，并结合SOAT1抑制进行分析。
8 Discussion
本综述概述了ccRCC脂质代谢的基本通路，特别关注HDL相关的胆固醇内流、外流和SOAT1介导的再酯化。这些机制共同建立了一条以HDL-CE为中心的代谢途径，并与经典FA-TG通路在脂滴积累过程中协同作用。还总结了潜在治疗靶点和关键证据空白。更详细的理解将有助于阐明ccRCC特征性透明细胞表型背后的机制，并可能发现新的代谢脆弱性用于治疗干预。
