术前血清HE4联合CA125检测预测晚期上皮性卵巢癌次优肿瘤细胞减灭术风险

《Frontiers in Oncology》：Preoperative serum HE4 combined with CA125 testing for predicting the risk of suboptimal cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer

　　

目的：探讨以人附睾蛋白4（HE4）联合糖类抗原125（CA125）为中心的术前血清标志物对晚期上皮性卵巢癌次优肿瘤细胞减灭术风险的预测价值。方法：研究人员回顾性分析2021年1月至2025年12月于江夏区第一人民医院接受初次肿瘤细胞减灭术的102例国际妇产科联盟（FIGO）ⅢA–Ⅳ期上皮性卵巢癌患者临床资料，按术后残留病灶大小分为最优减灭组（n=65）与次优减灭组（n=37）。比较两组术前HE4、CA125水平，采用限制立方样条（RCS）分析剂量-反应关系，多因素Logistic回归筛选独立危险因素并构建联合预测模型，以受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线及决策曲线分析（DCA）评估模型性能。结果：次优组术前HE4、CA125及血小板计数均显著升高（均P<0.001）；RCS显示标志物水平与次优风险呈线性正相关；多因素回归示HE4每升50 pmol/L（比值比OR=1.25）、CA125每升100 U/mL（OR=1.68）、血小板每升10×109/L（OR=1.27）均为独立危险因素（均P<0.05）；联合模型ROC曲线下面积（AUC）0.959，灵敏度81.1%、特异度95.4%、准确率90.2%，优于单指标；校准曲线拟合良好（P=0.431），DCA在0.1–0.9阈值概率内具显著净临床获益。结论：术前联合检测血清HE4、CA125及血小板计数对晚期上皮性卵巢癌次优减灭风险具初步预测潜力；该单中心回顾性队列中三标志物联合模型内部表现良好，但临床适用性仍属初步且中心特异，需独立外部队列验证。

研究背景与立题依据：卵巢恶性肿瘤为女性生殖系统致死率最高肿瘤，超70%患者确诊即晚期，术后残留灶大小是独立预后因素，达到R0切除是核心目标。现行术前评估依赖增强CT/MRI/PET-CT，但对<5 mm腹膜微种植及肠系膜隐匿转移敏感度有限，且受放射科医师经验影响。血清CA125虽常用但特异度低，HE4（人附睾蛋白4）在良性妇科病中少表达、不受绝经影响，更贴近肿瘤负荷与侵袭性，但HE4联合CA125用于术前减灭可行性的国内证据稀缺。为此，研究人员在《Frontiers in Oncology》报道该项单中心回顾性研究，旨在建立仅依赖常规术前血清检测的简易客观风险分层工具。

主要技术方法：研究纳入江夏区第一人民医院2021年1月至2025年12月初次肿瘤细胞减灭术的FIGOⅢA–ⅣB期原发上皮性卵巢癌连续病例，经纳入排除后共102例（最优65例、次优37例）。标志物为术前1周内血清HE4、CA125及血小板计数。统计上采用RCS考察非线性、按四分位做Cochran-Armitage趋势检验、Firth惩罚最大似然估计校正稀疏数据偏倚、多因素Logistic回归建模型、Bootstrap重抽样内部验证、ROC/DeLong检验、Hosmer-Lemeshow校准、DCA及按绝经状态/FIGO分期/病理亚型分层交互检验。

研究结果：3.1节基线比较显示次优组HE4中位数472.8 pmol/L、CA125 871.3 U/mL、血小板332.7×10⁹/L，均显著高于最优组（P<0.001），年龄、绝经、FIGO分期、病理类型组间无差异。3.2节RCS分析得出HE4与CA125整体关联P_overall<0.001，非线性检验P_nonlinear分别为0.405与0.096，证实近似线性正相关的剂量-反应关系。3.3节四分位趋势检验中HE4由Q1至Q4次优率11.5%→12.0%→48.0%→73.1%（P_trend<0.001），Firth校正后Q4较Q1的OR=16.86；CA125 Q4较Q1 OR=272.37（置信区间宽）；单位增量分析每50 pmol/L HE4校正OR=1.35、每100 U/mL CA125 OR=1.74。3.4节多因素Logistic（校龄、FIGO）确认HE4每50 pmol/L OR=1.25（P=0.030）、CA125每100 U/mL OR=1.68（P<0.001）、血小板每10×10⁹/L OR=1.27（P<0.001）为独立危险因素，FIGOⅣ期OR=4.64（P=0.068）未达显著。3.5节联合模型AUC=0.959（95%CI 0.926–0.992），优于CA125单用0.879（P=0.006）与HE4单用0.794（P<0.001），约登指数切点下灵敏度81.1%、特异度95.4%、准确率90.2%。3.6节Bootstrap校准曲线贴近对角线，Hosmer-Lemeshow P=0.431；DCA在0.1–0.9阈值净获益高于全干预或全不干预极端策略。3.7节分层中绝经前AUC=0.975、绝经后0.939（交互P=0.042），Ⅲ期0.946、Ⅳ期0.982（交互P=0.674），高级别浆液性癌0.942，模型在多数亚组稳定。

讨论浓缩：研究人员指出HE4+CA125梯度上升反映肿瘤负荷与外科难度，血小板通过屏蔽NK细胞、释放血管内皮生长因子（VEGF）等促侵袭转移，三者互补提升特异度。单中心同团队手术标准化在减少术者异质性同时可能产生“封闭系统”效应，使0.959的高AUC属假设生成性质；未收录腹膜癌指数（PCI）或Aletti手术复杂度评分，故模型仅捕获血清生物学侵袭性而未含解剖分布维度。与Klotz、Angioli、Saffarieh等既往单中心AUC 0.71–0.86相比，加入血小板使三标志物AUC升至0.96，与Muhammad等炎症联合标志物思路一致。局限性为样本小（事件数37）、非浆液性仅15例、无外部验证、无长期生存随访、缺手术复杂度变量。

结论译文：在该102例晚期上皮性卵巢癌单中心回顾性分析中，术前血清HE4、CA125升高及血小板计数增高被确定为次优减灭的独立危险因素；HE4与CA125水平与次优风险呈显著剂量依赖性线性正相关；三指标联合模型内部验证AUC 0.959、特异度95.4%，校准与净临床获益良好。这些发现属初步性质，须独立外部数据集确认方可称稳健。若获外部验证，仅赖常规术前血清检测的模型或可最终提供无创、便捷、可重复的定量参考以辅助术前风险评估；然现阶段应视为探索性工具而非初诊减灭与新辅助化疗抉择的最终指南。该模型能否真实提升最优减灭率、降低围术期并发症或改善预后，待前瞻与外部验证研究判定。