九种复合炎症指标与急性缺血性卒中机械取栓后临床结局的关联：一项单中心回顾性研究

《Frontiers in Neurology》：Associations of nine composite inflammatory indices with clinical outcomes after mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: a single-center retrospective study

　　

摘要

目的：本研究旨在探讨九种常见复合炎症指标与急性缺血性卒中（AIS）患者机械取栓（MT）后出血转化（HT）、不良结局及全因死亡之间的关联。

方法：开展了一项回顾性研究，纳入的复合炎症指标包括全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、泛免疫炎症值（PIV）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞-血小板比值（NPR）、C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）及中性粒细胞百分比-白蛋白比值（NPAR）。血液样本于MT术前采集。不良结局定义为90天随访时改良Rankin量表（mRS）评分＞2。采用多变量分析探讨复合炎症指标与临床结局之间的关联，并进行错误发现率（FDR）校正，连续型指标均标准化为z分数。对SII、NLR和PLR这三个与临床结局始终呈显著相关性的指标进一步开展亚组分析。

结果：共纳入508例患者，年龄73岁[四分位距（IQR）64–78]，其中女性233例（45.9%），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分15分[IQR 12–19]。SII、NLR和PLR无论作为连续变量还是分类变量（按三分位数分组），均与HT显著相关（SII：比值比[OR] 1.487，95%置信区间[CI] 1.206–1.843，FDR校正后p值[p-FDR]=0.001；NLR：OR 1.592，95% CI 1.292–1.977，p-FDR<0.001；PLR：OR 1.457，95% CI 1.182–1.806，p-FDR=0.001），与不良结局显著相关（SII：OR 1.662，95% CI 1.293–2.178，p-FDR<0.001；NLR：OR 1.648，95% CI 1.291–2.148，p-FDR<0.001；PLR：OR 1.707，95% CI 1.319–2.267，p-FDR<0.001），并与全因死亡显著相关（SII：风险比[HR] 1.392，95% CI 1.218–1.591，p-FDR<0.001；NLR：HR 1.284，95% CI 1.111–1.484，p-FDR=0.001；PLR：HR 1.413，95% CI 1.240–1.609，p-FDR<0.001）。亚组分析显示SII和NLR与死亡之间存在交互作用（交互p值分别为0.029和0.004），表明在心源性栓塞性卒中患者中这些关联尤为显著。

结论：SII、NLR和PLR可能作为MT后HT、不良结局及全因死亡的一致生物标志物。对于全身炎症负荷升高且合并心源性栓塞性卒中的患者，可能需要更密切的监测。

论文解读：复合炎症指标与急性缺血性卒中机械取栓后临床结局的关联

一、研究背景与目的

急性缺血性卒中（AIS）继发于大动脉闭塞（LAO）是该疾病最严重的类型，给个人和社会造成沉重负担。近年来，多项大型随机对照试验证实机械取栓（MT）在治疗急性LAO方面优于单纯药物治疗。及时通过MT实现血管再通可有效限制缺血半暗带向梗死核心进展并改善患者预后，但仍有相当比例的患者出现并发症和不良结局。出血转化（HT）是MT后常见的早期并发症，主要由血脑屏障（BBB）破坏引起，严重HT可导致直接脑损伤和颅内压升高，常致预后不良甚至死亡。因此，识别与MT后早期HT和远期结局相关的因素可能有助于改善患者管理和预后。

炎症在AIS的发生、进展和转归中起关键作用，而失调的炎症反应可能加重BBB破坏和脑损伤。由外周血参数计算得出的复合炎症指标可反映个体全身炎症状态，已被证实与急性脑损伤结局相关。然而，目前已报道的复合炎症指标众多，临床医生和研究者难以选择适合预后评估的指标。据研究人员所知，尚无研究在同一MT队列中综合评估一组复合炎症指标与多种临床结局的关系，以识别可能普遍适用的、用于评估早期并发症和远期功能结局的炎症标志物。为填补这一空白，研究人员开展了一项回顾性研究，选取九种常见复合炎症指标，包括全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、泛免疫炎症值（PIV）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、淋巴细胞-单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞-血小板比值（NPR）、C反应蛋白-淋巴细胞比值（CLR）和中性粒细胞百分比-白蛋白比值（NPAR），主要目的是展示这些指标与AIS患者MT后HT、90天不良结局和全因死亡的关联，次要目的是探索可用于评估这些临床结局的普遍适用炎症指标。

二、主要技术方法

该研究为单中心回顾性研究，经机构伦理委员会批准并注册。纳入2022年1月至2025年11月在遂宁市中心医院接受MT治疗的AIS患者。纳入标准包括颈内动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）M1/M2段闭塞、年龄＞18岁、发病至入院时间＜24小时。排除后循环闭塞、入院时改良Rankin量表（mRS）≥2、活动性免疫疾病或使用免疫调节药物、恶性肿瘤、急慢性炎症性疾病、进行性或失代偿合并症、MT后90天内复发性卒中、基线数据缺失或失访，以及接受MT联合轻度低温治疗的患者。患者管理依据中国卒中学会指南进行。血液样本于治疗前采集，用于计算复合炎症指标。HT（48小时内）依据欧洲-澳大利亚急性卒中研究（ECASS）II标准诊断，90天功能结局采用mRS评估，不良结局定义为mRS评分＞2，全因死亡为mRS评分=6。统计方法包括：采用随机森林插补法处理缺失数据；连续变量以中位数[四分位距]表示，分类变量以例数（百分比）表示；通过受试者工作特征（ROC）曲线评估指标的区分能力；将指标按三分位数分类后构建多变量回归模型；采用多变量logistic回归分析HT和不良结局，采用Cox比例风险回归分析全因死亡；连续指标标准化为z分数；应用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正控制多重比较；通过自举法进行内部验证；采用限制性立方样条（RCS）评估非线性关系；进行亚组分析和交互作用检验；通过C统计量、无类别净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）评估增量判别价值；采用中介分析探讨HT的中介作用。

三、研究结果

3.1 基线特征与回归模型

共纳入508例患者，HT发生率为30.1%（153例），不良结局发生率为54.9%（279例），全因死亡率为26.1%（133例）。与无相应结局的患者相比，发生HT、不良结局和死亡的患者入院NIHSS评分和血糖更高，ICA闭塞比例更高，HMCAS阳性比例更高，基线ASPECTS更低，成功再通率更低，侧支循环状态更差。除NPR外，所有复合炎症指标在发生HT、不良结局和死亡的患者中均显著升高。ROC曲线显示复合炎症指标对临床结局仅具有弱至中等的区分能力。

3.2 复合炎症指标与出血转化的关联

作为连续变量分析时，SII、SIRI、PIV、NLR、PLR、CLR和NPAR均与HT显著相关，其中SII（OR 1.487，95% CI 1.206–1.843，p-FDR=0.001）、NLR（OR 1.592，95% CI 1.292–1.977，p-FDR<0.001）和PLR（OR 1.457，95% CI 1.182–1.806，p-FDR=0.001）经FDR校正后仍显著。按三分位数分类后，SII、NLR、PLR和CLR的最高三分位数组与最低三分位数组相比，HT风险显著增加。

3.3 复合炎症指标与90天不良结局的关联

多变量分析显示，SII、SIRI、PIV、NLR、PLR、CLR和NPAR作为连续变量时均与90天不良结局显著相关，其中SII（OR 1.662，95% CI 1.293–2.178，p-FDR<0.001）、NLR（OR 1.648，95% CI 1.291–2.148，p-FDR<0.001）和PLR（OR 1.707，95% CI 1.319–2.267，p-FDR<0.001）关联最强。作为分类变量时，SII、PIV、NLR、PLR、CLR和NPAR的最高三分位数组均显著增加不良结局风险。

3.4 复合炎症指标与90天全因死亡的关联

Cox比例风险模型显示，SII、SIRI、PIV、NLR、PLR、LMR和NPAR与全因死亡显著相关。其中SII（HR 1.392，95% CI 1.218–1.591，p-FDR<0.001）、NLR（HR 1.284，95% CI 1.111–1.484，p-FDR=0.001）和PLR（HR 1.413，95% CI 1.240–1.609，p-FDR<0.001）经FDR校正后仍显著。按三分位数分组时，SII、SIRI、PIV、NLR和PLR的最高三分位数组与死亡风险增加显著相关。Kaplan-Meier曲线进一步证实了这些指标升高与死亡比例增加相关。

3.5 敏感性分析

在成功再通患者（467例）和完整数据患者（480例）中，SII、NLR、PLR等指标与各临床结局的显著关联保持一致。在52例发生PH2（脑实质血肿2型）的患者中，除LMR外，所有炎症指标均与PH2显著相关。采用多变量logistic回归评估全因死亡时，除NPR和CLR外，其余指标均与全因死亡显著相关。

3.6 SII、NLR和PLR为共同关联指标

结合上述结果，SII、NLR和PLR是经FDR校正后仍与所有临床结局显著相关的共同指标。RCS分析显示这三个指标与HT和不良结局呈线性关联，而SII和PLR与全因死亡呈非线性关联：仅当SII超过859（每1个SD，HR 1.272，95% CI 1.057–1.530，p=0.010）和PLR低于170（每1个SD，HR 1.626，95% CI 1.190–2.222，p=0.002）时，才观察到与死亡风险增加的显著关联。亚组分析发现，SII和NLR与TOAST分型在死亡方面存在显著交互作用，仅在心源性栓塞性卒中患者中观察到SII（HR 1.691，95% CI 1.388–2.060，p<0.001）和NLR（HR 1.501，95% CI 1.232–1.829，p<0.001）与死亡的显著关联。将SII、NLR和PLR加入基线模型后，无类别NRI（28.8%–53.0%）和IDI（1.9%–5.2%）均显著改善，C统计量也有不同程度提升。中介分析显示，HT部分介导了SII、NLR、PLR与90天不良结局和全因死亡之间的关联，中介比例为11.1%–27.2%。

四、讨论与结论

讨论部分指出，既往研究多关注单一炎症指标或单一临床结局，而本研究在同一MT队列中系统评估了九种复合炎症指标与HT、不良结局和全因死亡的关联，经严格FDR校正后确定SII、NLR和PLR为一致关联指标。这些指标的持续关联可能反映了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞在AIS病理生理中的不同作用：中性粒细胞是最早浸润缺血区域的白细胞亚型，通过释放基质金属蛋白酶、活性氧和中性粒细胞胞外陷阱直接加重BBB破坏和微血管血栓形成；血小板在缺血/再灌注后粘附于受损内皮，参与血栓形成和血小板-中性粒细胞聚集体生成，放大局部炎症和微血管阻塞；淋巴细胞主要发挥神经保护作用，但急性LAO引发的严重应激可能抑制淋巴细胞功能。因此，包含这三类细胞的复合指标可能更全面反映卒中后炎症通路激活和免疫抑制状态。

亚组分析显示SII和NLR与TOAST分型存在交互作用，仅在心源性栓塞性卒中患者中观察到显著死亡关联，可能与心源性栓塞患者常存在继发于基础心脏病的慢性低度全身炎症有关。RCS分析发现的阈值效应表明SII和PLR与死亡风险呈非线性关系，可能归因于指标组成参数的不同和死亡结局的多因素性质。尽管这些指标的单独区分能力中等（AUC 0.646–0.722），但加入基线模型后显著改善了风险重分类，提示其更适合作为多因素风险评估框架中的辅助因素而非独立预后生物标志物。中介分析提示早期HT部分介导了基线炎症状态与90天结局的关联，但该分析仅能揭示统计学中介路径而非因果机制。

研究结论：本研究全面评估了AIS患者MT后九种复合炎症指标与HT、90天不良结局和全因死亡的关联，发现SII、NLR和PLR是这三种结局的普遍适用生物标志物。此外，HT似乎部分介导了这些炎症指标与90天结局之间的关联。对于全身炎症负荷升高且合并心源性栓塞性卒中的患者，应更加关注其死亡风险。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。