《Advanced Science》：The Cancer Cell Metabolic Reprogramming Remodels the Tumor Microenvironment: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies
代谢重编程和免疫逃逸是促进肿瘤进展的两个关键机制。肿瘤细胞通过代谢重编程（如葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢）满足其快速增殖的能量需求。肿瘤细胞代谢重编程可通过多种机制影响肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的免疫细胞功能，最终促进肿瘤免疫逃逸。靶向肿瘤细胞代谢并将代谢调控与免疫治疗相结合，可增强抗肿瘤免疫细胞功能、抑制免疫抑制细胞活性、改善抗肿瘤治疗并克服免疫逃逸。本综述阐明了葡萄糖、脂质、氨基酸代谢、核苷酸代谢、氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS）、乳酸和缺氧调控抗肿瘤免疫细胞及免疫抑制细胞增殖、分化和功能的调控机制，并讨论了针对代谢变化恢复免疫细胞抗肿瘤功能的调控策略。这些策略有望改善免疫治疗效果，并与其他治疗手段联合应用，为肿瘤治疗提供新思路。
1 引言
肿瘤免疫逃逸是恶性肿瘤的十大特征之一。尽管肿瘤细胞最初可被免疫系统识别和攻击，但通过免疫编辑过程最终逃脱免疫监视，从而得以生存、增殖和转移。肿瘤免疫逃逸的机制极为复杂。除肿瘤细胞自身特性外，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制组分在促进免疫逃逸中发挥不可或缺的作用。TME中包含多种免疫细胞，包括抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞。抗肿瘤免疫细胞是一类能够识别外来抗原、病原体或异常细胞（如肿瘤细胞），并通过直接杀伤、分泌细胞因子或激活其他免疫细胞来刺激或增强免疫反应的细胞，包括CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状（DC）细胞。然而，在慢性刺激或特定微环境中，它们可能因耗竭、表型转换、分化或调控而间接促进免疫逃逸。例如，肿瘤细胞代谢重编程抑制CD8+T细胞活性，使其转变为功能性"耗竭"表型——耗竭性CD8+T细胞（Tex）。Tex细胞表现出自我更新能力受损和效应功能逐渐丧失，并伴随多种代谢缺陷：糖酵解受抑、脂质代谢紊乱和功能障碍性线粒体积累。免疫抑制细胞是一类通过抑制效应免疫细胞、干扰抗原呈递和调节代谢来协助肿瘤细胞逃避免疫清除的细胞，包括直接发挥抑制功能的免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）、髓源性抑制细胞（MDSCs），以及通过重塑微环境间接抑制抗肿瘤免疫反应的基质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。作为肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，CAFs日益被认为是通过抗原呈递和细胞因子分泌调节免疫活性的活跃调节因子，最终促进肿瘤进展。本综述将CAFs归为免疫抑制细胞群体的一部分。
肿瘤细胞通常通过重编程其代谢途径来适应快速增殖和生存的高营养需求，这一过程称为代谢重编程。与主要依赖高效有氧氧化产生能量的正常细胞不同，肿瘤细胞更倾向于更快但效率较低的代谢模式，如有氧糖酵解、异常脂质代谢、增强的谷氨酰胺利用和线粒体重塑。代谢重编程使肿瘤细胞能够满足生物合成需求，在缺氧环境中生存并抵抗氧化应激。更重要的是，这些代谢改变深刻重塑肿瘤微环境内免疫细胞的功能，直接或间接抑制抗肿瘤免疫并促进免疫逃逸。例如，在高糖酵解活性和乳酸积累的环境中，抗肿瘤免疫细胞的效应功能受损，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。相反，免疫抑制细胞在这种代谢重编程条件下通常维持或增强其功能。
本综述旨在总结肿瘤内在代谢重编程如何重塑TME以促进免疫逃逸的最新研究进展，并讨论代谢靶向治疗策略在增强癌症免疫治疗方面的当前进展和潜力。
2 葡萄糖代谢对免疫细胞的调控机制与治疗策略
葡萄糖代谢不仅驱动癌细胞自身的恶性增殖，还深刻塑造免疫微环境的命运。在TME中，葡萄糖代谢是主要的代谢燃料。肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运体和有氧糖酵解高效消耗葡萄糖并产生过量乳酸，从而耗尽TME中的葡萄糖，形成低葡萄糖、高乳酸环境。这种环境诱导免疫细胞产生不同的功能变化：抗肿瘤免疫细胞功能耗竭，而免疫抑制细胞适应在此环境中生存并获得生存优势。
2.1 葡萄糖代谢对抗肿瘤免疫细胞的调控机制与治疗策略
糖酵解是葡萄糖代谢中最核心的途径之一，在调节抗肿瘤免疫细胞中发挥关键作用。当CD8+T细胞面临葡萄糖剥夺时，会抑制mTOR信号通路并减少IFN-γ产生，这两种效应共同抑制糖酵解并导致T细胞部分耗竭。丙酮酸激酶M2（PKM2）作为催化糖酵解最后一步的限速酶，已被确定为关键代谢节点。PKM2高表达与CD8+T细胞命运相关，PKM2缺失将代谢转向磷酸戊糖途径（PPP），改变CD8+T细胞状态并防止终末耗竭。另一关键酶丙酮酸脱氢酶激酶1（PDHK1）也作为限制抗肿瘤免疫细胞活性的因子发挥作用，在TME中高表达，通过抑制细胞因子分泌和诱导NK细胞耗竭发挥作用。抑制PDHK1可重新激活TME内耗竭的NK细胞，恢复其功能并增强抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞的高糖酵解表型与树突状细胞（DCs）竞争葡萄糖，使DCs处于代谢危机中，损害DC成熟、降低其迁移能力和激活T细胞的能力。因此，靶向肿瘤微环境内的糖酵解代谢是恢复树突状细胞功能的有效策略。然而，研究揭示协同增强树突状细胞糖酵解或同时激活STING可放大抗肿瘤免疫应答，提供改善癌症免疫治疗的新策略。
为增强抗肿瘤免疫细胞功能，靶向糖酵解是极具意义的治疗策略，主要通过抑制葡萄糖转运体、糖酵解途径关键酶和糖酵解抑制剂实现。研究显示，乳酸与葡萄糖转运体10（GLUT10）结合抑制葡萄糖摄取并削弱CD8+T细胞活化。基于此，Liu等人开发了模拟肽PG10.3，通过破坏乳酸与GLUT10之间的结合促进CD8+T细胞葡萄糖利用来增强抗肿瘤疗效。此外，PG10.3与GLUT10抑制剂或抗程序性死亡-1（抗PD-1）抗体联合治疗显示出协同抗肿瘤作用。调节关键糖酵解酶活性也可重塑抗肿瘤免疫细胞的代谢谱，增强其免疫激活能力。例如，果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）过表达抑制肿瘤细胞糖酵解，激活cGAS/STING/NF-κB通路，促进IL-33分泌，从而增强CD8+T细胞功能和树突状细胞活化。低剂量糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）通过诱导代谢应激和表观遗传重编程显著增强抗肿瘤免疫细胞功能和体内抗肿瘤疗效。Sasaki等人设计了纳米颗粒介导的葡萄糖类似物2DG包封于聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒（2DG-PLGA-NPs）中的治疗方案，该纳米颗粒治疗减少了肝细胞肿瘤中的乳酸产生，增加了干扰素-γ阳性T细胞数量，并增强了葡萄糖摄取和CD8+T细胞趋化性。值得注意的是，2DG-PLGA-NPs不仅增强索拉非尼或抗PD-1疗法的抗肿瘤效果，还能克服PD-1耐药。
此外，糖酵解产物乳酸的积累抑制抗肿瘤免疫细胞的细胞毒性，从而促进免疫逃逸。研究发现N-Myc下游调节基因1（NDRG1）通过抑制其泛素化稳定乳酸脱氢酶A（LDHA），从而增强糖酵解并增加乳酸积累。过量乳酸进一步损害CD8+T细胞功能，上调免疫抑制基因表达，从而放大肿瘤诱导的免疫抑制。此外，乳酸激活转录因子SREBP2，驱动甲羟戊酸生物合成途径诱导常规树突状细胞分化为具有免疫抑制功能的CD63+成熟调节性树突状细胞（mregDCs），随后抑制抗原呈递并促进Treg/Th2分化，导致免疫耐受。然而，研究发现靶向mTOR/AMPK代谢通路或阻断单羧酸转运体1（MCT1）可逆转树突状细胞（DCs）的代谢重编程，恢复其抗原呈递功能和T细胞激活能力。为对抗乳酸代谢重编程对肿瘤细胞的影响，调节乳酸代谢以重塑免疫抑制微环境已成为癌症治疗的潜在策略。Liu等人开发了肿瘤选择性纳米递送系统PIMDQ/Syro-RNP，该系统通过抑制单羧酸转运体4（MCT4）同时阻断乳酸外流，降低肿瘤微环境（TME）中乳酸水平，解除T细胞抑制并诱导肿瘤细胞酸中毒，同时释放TLR7/8激动剂IMDQ激活树突状细胞，协同促进抗肿瘤T细胞免疫应答。
2.2 葡萄糖代谢对免疫抑制细胞的调控机制与治疗策略
与抗肿瘤免疫细胞竞争葡萄糖所面临的困境不同，免疫抑制细胞依赖糖酵解获取能量，利用糖酵解途径维持增殖并获得生存所需的燃料和介质，同时通过向肿瘤细胞供能间接发挥免疫抑制功能。
TME中增强的糖酵解稳定了TAMs的替代活化状态，抑制免疫监视并促进肿瘤发生，而抑制糖酵解则抑制TAM功能并恢复抗肿瘤免疫。例如，替代活化型TAMs分泌TGF-β，促进膀胱癌细胞中PKM2/p-STAT3核复合物的形成，从而增强糖酵解和PD-L1表达以驱动免疫逃逸。MDSCs是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞群体之一，目前鉴定出两个主要亚群：多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）和单核细胞源性髓源性抑制细胞（M-MDSCs）。其核心特征在于强大的免疫抑制能力，特别是抑制T细胞增殖和活性的能力，从而促进肿瘤免疫逃逸。在胃癌中，肿瘤细胞通过S100A8/A9-TLR4-CXCL1轴招募PMN-MDSCs。活化的PMN-MDSCs通过S100A8/A9-TLR4-AKT-mTOR通路抑制CD8+T细胞的糖酵解和细胞因子分泌，诱导T细胞耗竭。在乳腺癌中，环状RNA编码的蛋白C-E-cad通过激活EGFR-CXCL8轴招募PMN-MDSCs并维持其糖酵解活性，从而增强免疫抑制。PKM2也与TME中TAN和CAF的活性密切相关。PKM2通过低甲基化和m6A修饰上调表达，增强糖酵解通量、血管生成和上皮-间质转化，同时促进CAF/TAN浸润和PD-L1表达，从而重塑免疫格局。研究揭示转录因子BHLHE40作为缺氧和内质网应激的下游效应子，可直接激活LDHA等糖酵解基因的转录，促进肿瘤相关中性粒细胞（TANs）向终末促肿瘤亚群（TAN-1）极化，从而介导免疫逃逸。
上述葡萄糖代谢调节免疫抑制细胞的机制表明，靶向葡萄糖代谢抑制免疫细胞功能是逆转免疫抑制和增强抗肿瘤免疫细胞的新型治疗策略。将TGF-β信号通路抑制剂（SB-431542）与PKM2活性抑制剂（百里酚）联合使用可破坏TGF-β-PKM2/p-STAT糖酵解轴，下调PD-L1表达，逆转免疫抑制并抑制肿瘤生长，为膀胱癌提供有前景的联合治疗。Zhou等人发现CXCR2拮抗剂（SB225002）可减少PMN-MDSC聚集，增强CD8+T细胞浸润，并增强抗PD-1疗效。此外，在乳腺癌中，靶向环状RNA编码的蛋白C-E-cad可减少PMN-MDSC数量，恢复T细胞功能，并与PD-1阻断协同抑制肿瘤生长。同样，刺五加苷A（EA）通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路和HIF1α介导的糖酵解减弱胃癌中MDSCs的免疫抑制能力，为重塑免疫抑制微环境提供新策略。此外，研究表明IL-37也可通过代谢重编程减轻MDSC介导的免疫抑制，因为IL-37增强MDSCs的糖酵解和氧化磷酸化，增加ATP释放，从而减少其对T细胞的抑制作用。最新发现揭示，泛素连接酶UBE2I的耗竭可重编程糖酵解代谢以促进促炎活化型TAM极化，并增强卵巢癌中抗PD-L1治疗的疗效。
免疫抑制细胞的持续功能还依赖于其对微环境中乳酸的高效摄取和利用。例如，在高糖酵解肿瘤微环境中，Tregs通过MCT1主动摄取乳酸，诱导NFAT1核转位并选择性上调PD-1表达，而效应T细胞中PD-1表达受抑制。此外，乳酸脱氢酶A和乳酸转运体的上调也促进免疫抑制细胞功能。缺乏ACVR2A的肝细胞癌细胞上调LDHA和MCT4，增加乳酸分泌并促进Treg聚集，从而驱动PD-1抑制剂耐药。在胶质瘤中，LDHA和MCT1的高表达导致乳酸积累，激活肿瘤相关巨噬细胞表面受体GPR65及其下游cAMP/PKA/CREB信号级联，触发线粒体功能障碍和高分子量核蛋白1（HMGB1）释放，驱动恶性进展并强化替代活化型TAM极化。同样，LKB1功能缺失突变上调MCT4并增强乳酸分泌，细胞外乳酸通过结合免疫细胞表面的GPR81受体介导PD-1阻断的原发性耐药，促进替代活化型TAM极化并诱导T细胞耗竭。在LKB1突变肺腺癌中，沉默MCT4或阻断GPR81可逆转免疫抑制，恢复抗肿瘤免疫功能并克服免疫治疗耐药。乳酸还催化细胞骨架连接蛋白MOESIN的赖氨酸-72乳酸化修饰，增强其与TGF-β受体I的相互作用，激活SMAD3通路以促进Treg稳定性和免疫抑制功能。因此，Tregs中MOESIN乳酸化可作为预测免疫治疗反应性的生物标志物。此外，乳酸可通过激活结直肠癌细胞表面受体HCAR1上调CCL2/CCL7表达来招募CCR2+ PMN-MDSCs进入肿瘤微环境，同时抑制CD8+T细胞功能，最终驱动免疫逃逸。另一方面，CAFs可利用肿瘤代谢产生的乳酸作为替代能源。乳酸代谢不仅促进CAF增殖，还上调IL-6表达，从而抑制细胞毒性免疫细胞功能并强化免疫抑制性肿瘤微环境。因此，乳酸和IL-6共同构成维持CAF代谢活性和调节功能的双重基础。IL-6增强癌细胞对葡萄糖的摄取并与免疫细胞竞争葡萄糖供应，从而增加HIF1α表达并诱导肿瘤免疫抑制。因此，抗IL-6受体抗体可用于克服肿瘤诱导的免疫抑制并改善多种癌症患者的生存率。
纳米技术的最新进展使得对葡萄糖和乳酸代谢进行精准靶向干预成为可能，从而逆转免疫抑制细胞的活化。Tang等人通过将乳酸氧化酶和锰卟啉共包封于脂质体中设计了自氧化纳米平台（ML@Lip），该平台消耗乳酸，促进促炎型TAM极化并重塑免疫微环境。Long等人设计了负载紫黄质并用透明质酸修饰的MPDA纳米颗粒（SHKHA-MPDA），抑制肿瘤细胞中PKM2表达和糖酵解，从而减少乳酸代谢通量，导致MDSC数量减少、CD8+T细胞数量增加、树突状细胞活化以及肿瘤免疫微环境重塑。此外，Gao团队开发的智能纳米导弹HAAT-Pd通过双重抑制能量代谢（氧化磷酸化+糖酵解）诱导肿瘤细胞能量耗竭并减少乳酸产生，同时通过抑制TGF-β/Smad信号通路逆转CAF活化和上皮-间质转化（EMT）过程。HAAT-Pd与光热疗法协同诱导免疫细胞凋亡，最终将免疫抑制微环境重塑为免疫活化状态，有效抑制肿瘤进展和转移。最近研究发现，使用源自癌症相关成纤维细胞（CAFs）的细胞外囊泡（cEVs）作为载体可实现BAY-876向高表达GLUT1的CAFs和肿瘤细胞的靶向递送。cEV-BAY-876（cEVB6）治疗显著产生富含葡萄糖、低乳酸的肿瘤微环境，逆转活化CAF表型，增强细胞毒性T淋巴细胞浸润，从而改善抗癌免疫治疗疗效。
葡萄糖代谢途径主要通过低葡萄糖、高乳酸水平以及代谢酶和转运体表达的调控促进免疫细胞逃逸。因此，葡萄糖代谢是癌症治疗中的关键治疗靶点。大量研究表明，将靶向葡萄糖代谢的药物与免疫检查点抑制剂联合使用可显著增强免疫治疗疗效。此外，药物递送系统（如纳米技术）可实现精准治疗。目前，靶向葡萄糖代谢酶和转运体的药物临床试验仍处于临床前研究和早期临床探索阶段，临床试验不足。这可能源于靶点结构复杂性、治疗窗窄以及代偿机制的存在导致药物开发困难，这些因素均导致葡萄糖代谢靶向药物应用面临挑战。此外，纳米技术或药物递送系统长期使用的毒性及其在肿瘤组织中的递送速率和选择性也对临床转化构成重大挑战。因此，未来应聚焦多学科研究，深入阐明葡萄糖代谢与免疫相互作用的机制，探索联合治疗方案，开发更精准、更安全的治疗策略，以增强肿瘤免疫治疗疗效并提高患者生存率。
3 氨基酸代谢对免疫细胞的调控机制与治疗策略
氨基酸代谢，包括谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢、精氨酸代谢和色氨酸-犬尿氨酸代谢，参与众多免疫细胞通路并决定免疫细胞功能。肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢竞争也发生在氨基酸代谢领域。肿瘤细胞优先摄取谷氨酰胺、丝氨酸和精氨酸，导致TME中这些营养物质耗竭。这种营养剥夺抑制抗肿瘤免疫细胞的增殖和活化，同时促进免疫抑制细胞的功能。因此，该通路的关键调节因子可被视为潜在治疗靶点。
3.1 氨基酸代谢对抗肿瘤免疫细胞的调控机制与治疗策略
谷氨酰胺是必需氨基酸之一，其代谢的改变深刻影响抗肿瘤免疫细胞的命运。例如，谷氨酰胺剥夺诱导CD8+T细胞线粒体损伤和凋亡，损害肝细胞癌中CD8+T细胞浸润的功能能力。经典树突状细胞（cDCs）包含两个不同亚群：cDC1和cDC2。cDC1亚群在抗原交叉呈递和肿瘤免疫中发挥关键作用，其功能受谷氨酰胺水平调节。谷氨酰胺水平降低通过调节mTORC1信号通路损害cDC1细胞功能。此外，谷氨酰胺转运体SLC38A2的表达也与抗肿瘤免疫细胞应答密切相关。研究表明，单细胞RNA测序揭示X-box结合蛋白1（XBP1）可直接抑制SLC38A2表达，从而降低细胞内谷氨酰胺水平并导致CD8+T细胞免疫功能障碍。肿瘤细胞通过SLC38A2转运体竞争性消耗谷氨酰胺并抑制cDC1细胞中FLCN-TFEB信号通路，从而破坏cDC1功能并诱导免疫逃逸。瘤内谷氨酰胺补充或调节SLC38A2/FLCN通路可重塑cDC1功能并克服肿瘤介导的免疫抑制。因此，有效调节谷氨酰胺代谢是增强抗肿瘤免疫细胞功能的关键途径。
鉴于谷氨酰胺代谢在抗肿瘤免疫细胞介导的免疫应答中的关键作用，抑制肿瘤细胞中谷氨酰胺和谷氨酰胺酶（GLS）的利用已成为增强免疫治疗疗效的有前景的治疗策略。例如，谷氨酰胺拮抗剂DRP-104通过阻断谷氨酰胺依赖性核苷酸合成逆转T细胞耗竭，增强CD4+和CD8+T细胞功能，减少Treg数量，并改善对抗PD-1治疗的反应性。同样，谷氨酰胺拮抗剂前药JHU083全面抑制肿瘤细胞中谷氨酰胺依赖性代谢通路，降低HIF1α和磷酸化c-MYC水平，诱导肿瘤细胞凋亡，并促进CD8+T细胞获得干细胞样表型以增强抗肿瘤免疫。谷氨酰胺转运体抑制剂V-9302选择性阻断肿瘤细胞而非T细胞的谷氨酰胺摄取，T细胞通过上调替代性谷氨酰胺转运体进行补偿，从而增强Th1和CD8+T细胞活化，加强抗肿瘤免疫，同时抑制肿瘤细胞代谢。对另一谷氨酰胺转运体SLC25A22的研究也证实该靶向策略可增强CD8+T细胞的细胞毒性并增加肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性。Yan等人开发了锰配位驱动的双靶向纳米药物（HA/E-M@corydin纳米颗粒），同时调节谷氨酰胺代谢和癌症干细胞特性。该纳米药物通过三重机制减轻免疫抑制应激：抑制谷氨酰胺代谢以升高细胞外谷氨酰胺浓度，增强cGAS-STING信号以促进树突状细胞成熟，同时减弱癌症干性。总之，靶向肿瘤细胞谷氨酰胺代谢是增强免疫治疗疗效的极具前景的策略。
此外，其他氨基酸代谢失调——包括天冬酰胺、蛋氨酸、丝氨酸和色氨酸-犬尿氨酸——同时促进抗肿瘤免疫细胞介导的免疫逃逸。与谷氨酰胺不同，天冬酰胺对CD8+T细胞发挥阶段依赖性效应。在早期活化阶段，升高的天冬酰胺水平通过结合Src家族酪氨酸激酶LCK并调节其Tyr394和Tyr505位点磷酸化来增强CD8+T细胞活化和效应功能，从而放大T细胞受体（TCR）信号。相反，在晚期分化阶段，天冬酰胺通过抑制膀胱癌中I型干扰素信号促进免疫逃逸。然而，限制天冬酰胺摄入通过激活NRF2增强CD8+T细胞增殖和效应潜能——该机制减少总体葡萄糖和谷氨酰胺消耗，升高细胞内核苷酸水平，从而重编程代谢通路。因此，限制天冬酰胺摄入可作为增强癌症免疫治疗疗效的临床可行策略。肿瘤细胞还利用蛋氨酸代谢实现免疫逃逸。通过过表达蛋氨酸转运体SLC43A2，肿瘤细胞竞争性消耗肿瘤微环境中的蛋氨酸，从而限制CD8+T细胞对该物质的摄取并损害其抗肿瘤功能。丝氨酸代谢也调节抗肿瘤免疫细胞的活化。靶向丝氨酸合成可防止抗肿瘤免疫细胞耗竭。例如，磷酸甘油酸脱氢酶抑制剂NCT503通过抑制FOS/FOSL2信号通路显著增强NK细胞活化，从而改善抗PD-1免疫治疗疗效。色氨酸-犬尿氨酸通路的关键酶吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）在肿瘤微环境中由干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子诱导。IDO1上调增加HLA-G表达，从而抑制NK细胞介导的抗肿瘤免疫并促进肿瘤免疫逃逸。
多胺的生物合成主要利用鸟氨酸和精氨酸作为前体，最终产生腐胺、亚精胺、精胺和功能分子。多胺代谢与免疫细胞之间存在复杂相互作用。靶向多胺代谢的关键点是破坏肿瘤细胞代谢依赖性并调节免疫肿瘤微环境（TME）以增强抗肿瘤免疫的有前景策略。精胺可通过减少CD8+T细胞数量和细胞毒功能驱动肿瘤进展。然而，敲低鸟氨酸脱羧酶（精胺合成的限速酶）可显著延长动物生存期，尽管对体外癌细胞生长无影响。研究揭示，在结肠癌进展过程中，肿瘤细胞的能量代谢紊乱驱动其从NK细胞掠夺多胺，导致NK细胞中c-Myc受抑制，损害其糖酵解功能，从而降低其细胞毒活性。相反，给予特异性亚精胺可逆转NK细胞中c-Myc抑制和糖酵解能量供应中断，恢复其细胞毒活性。精胺还可下调细胞膜胆固醇水平，从而特异性抑制T细胞受体（TCR）信号。在同源小鼠模型中的验证揭示精胺在肿瘤免疫微环境中大量存在，给予多胺合成抑制剂可显著增强CD8+T细胞依赖性抗肿瘤应答。多胺生物合成抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）也显示出良好的临床潜力。将DFMO与PD-1阻断联合使用可显著增强瘤内CD8+T细胞的存活和活化，从而改善治疗效果。因此，将多胺合成抑制剂与免疫检查点抗体联合给药可诱导更强大的抗肿瘤免疫应答。
3.2 氨基酸代谢对免疫抑制细胞的调控机制与治疗策略
肿瘤微环境中的谷氨酰胺竞争也驱动免疫抑制性重编程。肿瘤细胞和髓系细胞通过转运体SLC1A5竞争谷氨酰胺摄取，破坏内质网稳态并诱导未折叠蛋白反应（UPR），激活IRE1α/XBP1通路，上调髓系细胞中GPR109A表达并促进免疫逃逸。阻断GPR109A可减少肝细胞癌中G-MDSC和替代活化型TAM数量，同时恢复CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。此外，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达与浸润的替代活化型巨噬细胞正相关。沉默GPX4增强脂质过氧化，减少鸟氨酸积累，并将肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗肿瘤表型。CAFs是肿瘤中高表达谷氨酰胺合成酶的主要细胞类型之一。在谷氨酰胺限制条件下，CAFs可产生并分泌谷氨酰胺，为肿瘤生物能量代谢和生物合成提供能量。肿瘤来源的棕榈酸激活CAFs中TLR4-Syk-NF-κB级联，诱导炎性CAF极化和IL-6介导的谷氨酰胺合成，从而促进TAM极化。因此，靶向CAFs中谷氨酰胺合成可能是重编程免疫抑制性肿瘤微环境的可行策略。
色氨酸-犬尿氨酸（Kyn）代谢通路调节炎症和免疫抑制细胞中的免疫应答。色氨酸剥夺通过GCN2依赖性机制诱导AHR过表达并增强SLC7A5（LAT1）表达，增加细胞内犬尿氨酸摄取，使AHR通路敏感化，最终促进Treg分化。色氨酸还可直接激活AHR核转位，增强其与Foxp3启动子的结合，从而上调Foxp3表达并促进Treg分化。在鼻咽癌中，FLI1招募CBP并放大IFN-γ诱导的染色质可及性，从而增强IDO1转录和犬尿氨酸生成，随后驱动CD8+T细胞耗竭和Treg扩增。抑制IDO活性可有效阻断色氨酸-AHR轴，减少Treg浸润并增强CD8+T细胞免疫，为结肠炎相关结直肠癌提供新型治疗策略。IDO1小分子抑制剂的临床试验目前正在进行中，揭示了IDO1抑制剂调节免疫系统的能力。
肿瘤内异常精氨酸代谢促进免疫抑制细胞的重编程。低浓度精氨酸（约20 μM）激活ATF4-SLC7A11-GSH代谢轴，将活化T细胞重编程为Treg样抑制表型，从而促进肿瘤免疫逃逸。此外，IL-4/IL-13信号通路通过激活STAT6诱导巨噬细胞表达胆固醇25-羟化酶（CH25H），从而产生25-羟基胆固醇（25HC）。该代谢物通过结合GPR155受体抑制mTORC1并激活AMPKα，从而增强STAT6磷酸化并上调精氨酸酶1（ARG1）表达，进一步强化替代活化型巨噬细胞的免疫抑制代谢。肿瘤微环境中乙酸盐的积累通过髓源性抑制细胞上的FFAR2受体激活Gαq/Ca2+/PPAR-γ通路，上调ARG1表达并耗竭L-精氨酸，从而抑制CD8+T细胞活性。抑制FFAR2或联合L-精氨酸补充和PPAR-γ拮抗剂治疗可逆转MDSC介导的T细胞功能障碍并增强检查点阻断疗效。此外，抑制ARG通路可克服肿瘤相关巨噬细胞介导的免疫抑制。
尿素循环（UC）是氨基酸代谢中处理氨毒性的关键通路，与精氨酸代谢密切相关。肿瘤细胞依赖尿素循环的重编程来增强氨的利用和处理，从而促进自身生长和增殖，同时驱动免疫抑制。ARG也是尿素循环中的关键水解酶，催化L-精氨酸水解产生尿素和L-鸟氨酸。最近研究揭示Tregs通过上调精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）经尿素循环解毒氨。同时，氨通过精胺合成酶在FOXP3转录因子调控下转化为精胺。精胺直接与PPARγ相互作用，从而全面调节多个线粒体复合物蛋白的转录，增强氧化磷酸化并促进Tregs的免疫抑制功能。临床上观察到，接受抗PD-1治疗的 dying 肿瘤细胞通过转酰胺作用释放氨，放大Treg功能并导致免疫治疗耐药。靶向氨基酸代谢抑制Tregs为抗肿瘤免疫治疗提供了潜在策略。Zhao等人揭示AQP5+胃癌干细胞通过建立低精氨酸微环境限制一氧化氮合成来抑制NK细胞活性。AQP5通过抑制DHX9核转位下调精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1），同时稳定谷氨酸-谷氨酰胺连接酶（GLUL），将尿素循环活性转向三羧酸循环，将保守氮以谷氨酰胺形式储存。ULK1抑制剂与L-精氨酸联合使用可协同抑制AQP5+肿瘤进展，提供新的治疗见解。
鉴于ARG通过多种机制在肿瘤生长和免疫逃逸中发挥关键作用，它已成为癌症治疗的有前景的治疗靶点。OATD-02是一种新型双重精氨酸酶（ARG1/ARG2）抑制剂，通过恢复L-精氨酸可用性和降低多胺水平重编程肿瘤代谢，从而将肿瘤微环境（TME）转向更具免疫刺激性的状态。OATD-02目前正在进行I/II期临床试验（NCT05759923），将进一步阐明其安全性和治疗疗效。此外，靶向ARG的小分子化合物或疫苗已开发并进入临床试验阶段。纳米技术也可作为抑制肿瘤生长和实现精准治疗的手段。由肿瘤来源颗粒组成、负载芍药苷-3′-O-葡萄糖苷和吲哚菁绿（PG/ICG@MPs）的纳米平台可精准靶向肿瘤部位，抑制ARG活性并激活一氧化氮合酶，通过双重调节减少替代活化型TAM数量，同时促进促炎活化型TAM极化，从而将肿瘤微环境重塑为免疫活性状态。Yan等人发现人参来源纳米颗粒（GDNPs）通过调节mTOR-T-bet轴减少ARG1产生来重编程肿瘤浸润巨噬细胞，改善T细胞耗竭并增强CD8+T细胞增殖。这些发现为抑制免疫细胞功能和缓解抗肿瘤免疫细胞耗竭的机制提供了新见解，可能促进癌症治疗领域创新治疗策略的开发。
多胺代谢在调节免疫抑制细胞中也发挥关键作用。源自精氨酸代谢的多胺通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）介导的DNA去甲基化增强促肿瘤TAM极化。靶向癌细胞和巨噬细胞的精氨酸-多胺-TDG轴可显著抑制乳腺癌生长，凸显其治疗潜力。亚精胺合酶（SRM）表达与TAM浸润和肝细胞癌进展正相关。SRM通过改变巨噬细胞的免疫代谢状态经旁分泌机制促进肝细胞癌进展。此外，精胺合酶（SMS）在肿瘤细胞中显著上调，其表达水平与免疫抑制微环境正相关并可预测肝细胞癌患者的不良预后。然而，HCC细胞中升高的SMS水平主要通过其代谢物精胺介导免疫逃逸。精胺通过激活PI3K-Akt-mTOR-S6K信号通路重编程TAMs，诱导TAMs采取替代活化极化，导致CD8+T细胞抗肿瘤功能减弱。Zhang等人提出了一种利用多胺代谢诱导的醛产生与氧化应激协同效应的免疫治疗策略。该策略主要通过过氧化氢和丙烯醛的过量产生诱导线粒体功能障碍、DNA损伤和脂质过氧化积累，从而诱导氧化/羰基应激，同时抑制内源性抗氧化系统。此外，这些纳米颗粒增强肿瘤微环境（TME）内成熟树突状细胞和T细胞的招募，从而抑制肺转移和肿瘤复发。此外，Hai等人开发了创新的肿瘤特异性纳米载体，实现aPD-1和MDK siRNA的协同递送，显著抑制TAMs和MDSCs中替代活化极化和多胺代谢，从而克服免疫抑制性肿瘤微环境，在肝细胞癌治疗中取得显著疗效且副作用极小。
如上所述，氨基酸代谢在调节免疫抑制中发挥关键作用。近年来，靶向氨基酸代谢的治疗策略也成为肿瘤学领域的研究热点。然而，这些方法大多聚焦于氨基酸和氨基酸代谢酶的抑制剂，其中许多已进入临床试验阶段。然而，靶向转运体的抑制剂在临床前和临床研究中受到的关注有限。尽管研究已证实转运体（如SLC38A2和SLC43A2）通过氨基酸代谢调节免疫细胞功能，但临床前研究因代偿通路的激活而在临床转化中遭遇失败。此外，大量研究表明纳米药物可实现氨基酸代谢药物的精准递送，增强药物在肿瘤组织中的积累。尽管靶向氨基酸代谢的治疗策略具有广阔的应用前景，但临床转化仍面临药物毒性、耐药、肿瘤抑制和个体差异等挑战，需要进一步探索和研究。
4 脂质代谢对免疫细胞的调控机制与治疗策略
脂质代谢通过调节从头鞘脂合成、脂肪酸代谢、胆固醇稳态和脂质过氧化介导的氧化应激深刻影响免疫细胞活化、细胞毒性和免疫监视。理解TME内脂质代谢特征不仅揭示免疫细胞功能与代谢重编程之间的内在联系，还为克服当前免疫治疗瓶颈提供新视角。
4.1 脂质代谢对抗肿瘤免疫细胞的调控机制与治疗策略
肿瘤细胞可通过激活从头鞘脂合成通路促进免疫抵抗，导致糖鞘脂积累，下调干扰素-γ受体1（IFNGR1）的膜表达，削弱IFN-γ信号，抑制NK细胞和CD8+T细胞的免疫监视。此外，胃癌干细胞通过上调转录因子甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）促进胆固醇代谢，从而改变膜组成并增强肿瘤细胞对NK细胞介导杀伤活性的耐受性。此外，脂质代谢涉及的酶和代谢物也抑制抗肿瘤免疫细胞的活性。一种新型环状RNA circSpdyA编码127个氨基酸的肽，直接结合脂肪酸合酶（FASN）并促进从头脂肪酸合成，导致NK细胞活化因子的转录抑制和NK细胞功能受损。胆汁酸代谢物异石胆酸（iso-LCA）的积累也导致免疫抑制。醛酮还原酶家族1成员D1（AKR1D1）缺失增加卵形拟杆菌丰度，该菌将脱氧胆酸转化为iso-LCA。积累的iso-LCA通过CREB1磷酸化依赖性通路损害肝脏NK细胞的抗肿瘤功能。值得注意的是，保钾利尿剂螺内酯可逆转iso-LCA介导的免疫逃逸并协同增强肝细胞癌中抗PD-1疗效。
靶向TME中失调的脂质代谢通路有望重塑抗肿瘤免疫细胞的代谢适应性和活性，从而增强免疫治疗的持久性和疗效。抑制鞘脂合成可恢复IFN-γ信号，逃避免疫监视的NK和CD8+T细胞，并放大抗肿瘤免疫应答。报道表明，敲除SREBP2或将膜硬化剂与NK细胞免疫治疗联合使用可显著增强NK细胞对胃癌细胞的杀伤活性。此外，为防止CD8+T细胞分化为Tex细胞，一种潜在策略涉及靶向I型干扰素（IFN-I）。慢性IFN-I刺激破坏Tex细胞中的脂质代谢和氧化还原平衡，导致异常脂质积累和氧化应激升高。脂质过氧化相关的氧化应激也导致NK细胞功能障碍。然而，Nrf2抗氧化信号通路的激活可有效逆转这一过程。Nrf2激活不仅恢复NK细胞代谢能力和细胞毒性，还将NK细胞重编程为具有代谢灵活性的表型，使其能够适应肿瘤微环境内营养耗竭的条件。这种代谢适应性使NK细胞能够在体内维持强大的抗肿瘤活性。此外，靶向脂质代谢的纳米疫苗可用于调节抗肿瘤免疫细胞的功能。例如，Qin等人开发了肿瘤浸润树突状细胞（TIDC）靶向的原位纳米疫苗（TPOP），能够调节脂质代谢。该疫苗通过抑制从头脂肪酸合成和减少脂质积累增强TIDCs的交叉呈递能力。与免疫检查点抑制剂治疗联合时
