《Advanced Science》：Potential of Nanoparticle-Based Phototherapies for Future Treatment of Uveal Melanoma
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本综述旨在探索基于纳米颗粒的光疗用于治疗葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）的潜力。UM是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，估计年发病率为每百万人5-7例，其转移风险高且晚期预后差。UM具有独特的生物学和解剖学特征，包括免疫豁免的微环境、血-
本综述旨在探索基于纳米颗粒的光疗用于治疗葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）的潜力。UM是成人中最常见的原发性眼内恶性肿瘤，估计年发病率为每百万人5-7例，其转移风险高且晚期预后差。UM具有独特的生物学和解剖学特征，包括免疫豁免的微环境、血-眼屏障（blood–ocular barrier, BOB）以及高黑色素含量，这些因素共同增加了治疗的复杂性。目前的治疗方法，包括放疗、手术和全身性治疗，虽能实现局部肿瘤控制，但仍受限于副作用、复发以及对转移性疾病疗效不足等问题。激光疗法，如经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy, TTT）和光动力疗法（photodynamic therapy, PDT），提供了微创的替代方案。然而，其性能受到光穿透深度有限、黑色素引起的吸收不均以及肿瘤根除不彻底的制约。纳米技术的最新进展为克服这些局限性提供了机遇。基于纳米颗粒的光疗可以改善肿瘤靶向性、光敏剂递送和局部激活，同时减少脱靶效应。多功能纳米平台可结合成像、药物递送以及协同疗法（如免疫疗法或化疗）。尽管有前景的临床前结果显示了改善的肿瘤控制和抗肿瘤反应，但在安全性、生物分布和临床转化方面仍存在挑战。本综述讨论了这些挑战以及优化纳米平台的未来方向，以期改善疾病管理和预防转移。
1 引言
葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）是成人最常见的恶性眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的3%-5%。尽管被认为是一种罕见恶性肿瘤，但由于其高转移潜力和播散后的不良预后，UM仍是主要的临床关注点。该肿瘤主要起源于位于脉络膜（85%-90%）、睫状体（5%-8%）和虹膜（3%-5%）内的黑色素细胞。流行病学研究表明，UM最常发生于老年人，诊断中位年龄约为62岁，并提示遗传易感性和色素沉着相关因素在疾病发展中起重要作用。尽管近几十年来在诊断方法和治疗干预方面取得了进展，但UM的发病率仍相对稳定。UM在早期通常无症状，随着肿瘤生长，可能出现视力模糊、闪光感、飞蚊症或视力损害。它具有很强的转移倾向，尤其是转移到肝脏，较少转移到肺部。预后通常较差，转移后中位生存期仅为4-6个月。临床结果取决于肿瘤大小、解剖位置和分子改变等因素，其中单染色体3和BAP1突变是主要的不良预后指标。UM的诊断通过眼底镜检查、超声检查或光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）确立。除了临床侵袭性外，UM代表了一种生物学上独特的眼内恶性肿瘤，其病理生理学深受眼部免疫豁免环境的影响。此外，由视网膜血管内皮紧密连接和视网膜色素上皮细胞形成的血-眼屏障（blood–ocular barrier, BOB）限制了免疫细胞和全身给药的治疗药物扩散到眼内腔室，从而降低了瘤内药物的生物利用度并导致治疗抵抗。
UM另一个重要特征是通常较高的黑色素含量。黑色素表现出强烈的波长依赖性光吸收，尤其是在可见光和近红外（near-infrared, NIR）光谱区，导致肿瘤组织内能量分布不均。总之，UM的这些独特特征强调了需要针对其独特的生物学和临床特征专门调整的治疗方法。
人眼是一个光学透明器官，允许可见光有效传输到视网膜。由于眼睛既是透明的又具有选择性吸收特性，因此它是激光疗法的理想器官。激光应用自20世纪60年代起已在眼科领域建立，并从20世纪70年代开始在临床实践中广泛采用。
基于激光的方法包括经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy, TTT）和光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）。TTT利用通过瞳孔传递的红外激光照射诱导色素性肿瘤的细胞坏死，通常适用于小的脉络膜黑色素瘤或作为放疗的辅助手段。PDT是一种微创选择性疗法，基于光和光敏剂的联合作用，在肿瘤细胞内诱导局部细胞毒性效应。
尽管有多种治疗选择，但重要的临床和生物学限制依然存在。局部治疗，包括手术、放疗和基于激光的方法，仍然受到肿瘤大小、位置、厚度、深度、色素沉着以及功能性并发症风险的制约。此外，即使在成功的原发肿瘤治疗后，也可能发生局部复发和转移进展。在当前UM的治疗格局中，本综述旨在聚焦于激光和光诱导治疗策略，这些策略旨在治疗可通过光到达的原发性肿瘤，并讨论其与纳米材料结合的最新进展。
2 UM的现行标准治疗
UM是一种原发肿瘤发生在眼部葡萄膜道的恶性肿瘤。尽管进行了局部治疗管理，UM仍有很高的转移风险。由于葡萄膜道缺乏常规淋巴引流，转移性播散主要通过血行途径发生。肝脏是主要的转移部位（89%），其次是肺（29%）、骨（17%）和脑（9%）。
2.1 转移性UM的管理
转移性UM（metastatic UM, mUM）因其快速扩散倾向（特别是向肝脏）以及对现有临床治疗的抵抗性，仍然是一个治疗挑战。正在探索或采用的几种治疗方法可分为三大类。首先，使用烷化剂的传统化疗对转移灶的疗效有限（约10%），且对患者毒性高。其次，全身治疗包括：（i）免疫疗法，例如特贝塔司普（tebentafusp, TEBE），一种靶向gp100和CD3的双特异性ImmTAC，是首个在mUM中显示出有意义总生存获益的全身疗法，但其使用仅限于HLA-A*02:01阳性患者；免疫检查点抑制剂也可使用；（ii）靶向疗法，例如司美替尼（selumetinib），一种抑制MEK酶的分子。第三，鉴于肝转移的主导地位，采用了多种直接针对肝脏的局部区域治疗策略。主要方法包括经皮肝灌注、部分肝切除术、经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）、射频消融术和栓塞术。
2.2 原发性UM的标准局部治疗
原发性UM肿瘤的治疗主要基于直接应用于肿瘤的局部疗法，同时力求实现最佳肿瘤控制和保护患者视力。放疗被认为是UM（局部疾病）的临床标准治疗方法。它包括带电粒子疗法（charged particle therapy, CPT），如质子束疗法（proton beam therapy, PBT），以及近距离放射治疗（brachytherapy），后者是最知名且应用最广泛的技术。总体而言，所有方法都旨在提供高局部肿瘤控制率，同时根据肿瘤的具体特征最大限度地减少眼部损伤。手术干预，如局部切除或眼球摘除术，是另一种选择，但不太受欢迎，通常适用于大肿瘤。
尽管放疗和手术有效，但它们与一些可能限制其使用或治疗成功的局限性相关。放疗不可避免地会使周围眼部结构暴露于辐射剂量下，从而导致显著的副作用。此外，特定的肿瘤位置和形态可能会影响照射精度，降低放疗的适用性和有效性，并可能导致肿瘤复发，据报道复发率为20%。手术干预更具侵入性，并且与显著的围手术期和术后风险相关。总体而言，局部肿瘤控制似乎不能可靠地预防肝转移。这些局限性促进了侵入性更小、能更特异性地靶向病灶同时保留健康组织的治疗方法的发展。
3 UM的激光和光诱导疗法
激光和光疗法是UM管理中创新的治疗方法，特别适用于小肿瘤或其他治疗方式不可行的病例。
3.1 主要治疗类型及其机制
光凝术是最早使用激光源治疗UM的方法之一，主要适用于小肿瘤。其基本机制本质上是光热效应。然而，光凝术的整体疗效受到激光束穿透深度和治疗病灶尺寸的限制。
为了应对激光光凝术的局限性，特别是在穿透深度和肿瘤控制方面的不足，TTT应运而生，并迅速取代光凝术成为UM的主要激光治疗方式。TTT基于使用近红外（NIR）激光，可以实现比光凝术中使用的可见激光更深层的组织穿透。其原理基于可控光热或热疗，旨在将肿瘤温度逐渐升高至45-60°C，以诱导肿瘤细胞的热坏死，同时最小化对周围健康组织的损伤。
PDT提供了一种靶向的、非热的光介导方式，具有高度的空间选择性，旨在保留健康组织和患者的视功能。它涉及将光与全身给药的光敏剂结合使用，该光敏剂优先在肿瘤细胞或肿瘤脉管系统中积累。PDT通常根据TAP方案或其变体进行。与其它光敏剂相比，维替泊芬（verteporfin, VP）可实现更好的组织穿透和更低的光毒性。
3.2 不同治疗方式的局限性
光凝术、TTT和PDT等基于激光的治疗方法在管理原发性UM时，都存在显著的局限性，包括肿瘤控制效果、复发风险和潜在不良反应。
光凝术的主要局限之一是难以确认肿瘤是否完全根除。此外，光凝术在技术上仅限于小肿瘤。有限的激光穿透阻止了较厚病变的有效破坏，也增加了复发风险。肿瘤位置也会影响疗效，黑色素瘤的色素沉着强烈影响激光能量的吸收，限制了深层组织的破坏。
TTT虽然常用于治疗UM，但仍然存在显著局限性，特别是由于肿瘤厚度导致的热穿透受限。临床上，这种局限性反映在显著的复发率上。肿瘤位置也影响TTT的疗效。在某些情况下，还可能发生由热应激诱导的继发性细胞增殖。
PDT也存在几个主要限制其临床疗效的局限性。最关键的限制因素之一是黑色素色素沉着。黑色素强烈吸收可见光，包括用于激活许多PDT光敏剂的红色波长。PDT的效果还取决于光敏剂的选择。此外，PDT通常也局限于小的、定位明确的肿瘤。除了这些限制因素，PDT的疗效高度依赖于肿瘤的个体特征，导致不同患者之间的反应差异很大。临床研究报告的长期随访复发率从16%到超过60%不等。
4 与纳米颗粒结合的光疗法
4.1 纳米颗粒在眼科中的意义
4.1.1 眼部屏障和眼科递送挑战
眼睛是一个高度特化的器官，具有复杂的解剖结构和多个眼部屏障。眼科治疗常常受到活性成分快速清除以及由于视网膜色素上皮通透性低而难以渗透到更深层眼部结构的限制。此外，眼科治疗常因给药途径欠佳而缺乏精确性。在此背景下，考虑到眼部屏障的存在和传统眼科治疗的内在局限性，使用纳米颗粒（nanoparticles, NPs）显得尤为合理，并为治疗眼部疾病提供了一种有前景的替代方案。NP可以实现主动或被动肿瘤靶向，减少全身暴露。它们可以通过刺激（pH、温度、光）来携带并局部激活疗法，并且免疫原性较低。肿瘤学/纳米医学领域提出了多种类型的NP，主要来自三个家族：有机NP、无机NP和杂化NP。
4.1.2 NP在眼科中的具体优势
NP能够穿越眼部屏障，促进多种分子和生物分子的递送，并改善活性化合物的稳定性和生物相容性。此外，NP可以粘附在眼表，增强其生物分布。然而，治疗递送的效率以及由此产生的毒性和整体生物分布受到多种NP特性的影响。几种基于纳米医学的治疗药物已获得FDA批准用于治疗一系列眼部疾病，包括青光眼、葡萄膜炎、眼部炎症或感染以及年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）。许多基于纳米技术的药物递送系统目前正在进行临床评估。与此同时，越来越多的纳米系统正在临床前阶段被积极探索。
4.2 光疗法与NP结合治疗UM的兴趣
如前所述，传统的UM治疗方式存在显著局限性，其中许多可以通过光治疗策略得到解决，特别是与基于纳米技术的系统相结合时。光疗法，主要包括PDT和光热疗法（photothermal therapy, PTT），提供了一种局部的、快速的、可调控的且非侵入性的有效方法，适合重复应用。然而，它也伴随着紫外线和可见光穿透力有限、缺乏肿瘤选择性、缺氧肿瘤微环境中疗效降低、光敏剂积累不足以及潜在的照射相关副作用等问题。鉴于这种情况和相关挑战，通过合理设计治疗性纳米系统的纳米医学已成为推进光疗法的关键策略，并可能为提高UM治疗的效果和特异性提供明显优势。在本节中，研究人员重点介绍了工程化NP如何作为多功能的诊疗一体化平台，能够同时提高光敏剂的生物利用度、改善光转换效率、重塑肿瘤微环境、刺激抗肿瘤免疫，并减少眼部的脱靶毒性。
