脂肪组织-交感神经串扰：FSTL1作为脂肪细胞来源的神经营养因子促进WAT褐变

《Advanced Science》：The Adipose-Sympathetic Nerve Crosstalk: FSTL1 as an Adipocyte-Derived Neurotrophic Factor for WAT Browning

　　

卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）被认为是一种重要的脂肪因子。多项证据表明，FSTL1对于白色脂肪组织（WAT）的脂肪生成、棕色脂肪组织退化以及产热至关重要。然而，FSTL1在WAT褐变中的作用及其潜在机制尚未完全阐明。研究人员的数据显示，在环境室温下，FSTL1过表达可诱导雄性小鼠WAT褐变、增强能量代谢并促进葡萄糖摄取。在WAT中特异性过表达FSTL1可预防饮食诱导的肥胖小鼠的代谢功能障碍。FSTL1缺陷小鼠表现出冷不耐受并易发生肥胖。FSTL1在体外不能直接诱导脂肪细胞褐变。FSTL1在体内和体外均促进交感神经支配。此外，脂肪组织中的交感神经去神经支配消除了FSTL1诱导的褐变、能量代谢增强和局部葡萄糖摄取。值得注意的是，FSTL1在体外主要通过原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）被交感神经元内吞。阻断TrkB可抑制脂肪组织中FSTL1过表达诱导的WAT褐变和交感神经支配。研究人员的发现为FSTL1在WAT褐变中的作用提供了新的见解，并将FSTL1鉴定为一种脂肪来源的“神经营养因子”脂肪因子。

近年来，肥胖患病率的持续上升使脂肪组织成为代谢研究的焦点。脂肪组织不仅是能量储存器官，更是一个活跃的内分泌器官。棕色和米色脂肪细胞富含线粒体，表达解偶联蛋白1（UCP1），通过产热作用消耗能量，因此激活产热脂肪细胞被认为是治疗肥胖的潜在策略。产热脂肪组织受交感神经密集支配，交感神经释放去甲肾上腺素（NE），与脂肪细胞上的β-肾上腺素能受体结合，激活蛋白激酶A并刺激UCP1活性。同时，脂肪细胞也分泌多种神经营养因子（如神经生长因子、神经调节蛋白4、calsyntenin-3β、神经营养因子-3等）促进交感神经支配。卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）是一种新发现的脂肪因子，对白色脂肪组织（WAT）的脂肪生成、棕色脂肪组织退化及产热具有重要作用，但其在WAT褐变中的具体作用和机制尚不清楚。基于FSTL1单倍剂量不足导致棕色脂肪组织产热受损的证据，研究人员假设FSTL1可能促进WAT褐变和产热，并对此展开了系统研究。

研究人员利用腺相关病毒（AAV2/8）载体在小鼠脂肪组织中特异性过表达FSTL1，并结合前脂肪细胞特异性FSTL1单倍不足小鼠模型，评估了FSTL1对WAT褐变、能量代谢和肥胖的影响。研究发现，FSTL1过表达可显著诱导WAT褐变、增强能量代谢并促进局部葡萄糖摄取，同时预防饮食诱导的肥胖。机制研究表明，FSTL1并非直接作用于脂肪细胞，而是通过促进交感神经支配间接发挥促褐变作用。进一步实验揭示了FSTL1主要通过原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）被交感神经元内吞，从而介导其效应。该研究首次将FSTL1鉴定为脂肪