生命历程多模式烟草暴露与慢性病风险及健康生活方式的缓解作用

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Life-course multi-modal tobacco exposure and chronic disease risk and the mitigating role of healthy lifestyle

　　

烟草暴露在生命的不同阶段可能共同影响慢性病风险，但与生命历程联合暴露模式相关的负担仍未得到充分表征。利用英国生物银行（UK Biobank）的前瞻性数据，研究人员检验了宫内烟草暴露（in utero tobacco exposure）、主动吸烟（active smoking）和二手烟（secondhand smoke）与糖尿病（diabetes）、心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）、慢性呼吸系统疾病（chronic respiratory disease, CRD）、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）、痴呆（dementia）及所有癌症（all cancers）发病率的关联。研究人员进一步评估了八种互斥的暴露组合，估计了人群归因分数（population-attributable fraction, PAF），并检验了烟草暴露参与者的体力活动（physical activity）与饮食质量（diet quality）。每个暴露领域均与若干结局的风险升高相关，其中主动吸烟显示出最强的关联。暴露于全部三个领域（定义为“三重负担”〔Triple Burden〕）的参与者在所有六种结局中均观察到最高的风险比（hazard ratio, HR），包括慢性呼吸系统疾病（HR: 2.52, 95% CI: 2.33-2.73）。尽管其患病率相对较低，“三重负担”仍与可观的基于模型的归因负担相关。在三个烟草暴露组内，充足的体力活动和较高的饮食质量与几种慢性病的较低风险相关，尽管这些关联因暴露类型和结局而异。总之，这些发现强调了在整个生命历程中预防烟草暴露的重要性，并提示体力活动和饮食质量可作为暴露人群烟草控制既有策略的补充。

**生命历程多模式烟草暴露与慢性病风险及健康生活方式缓解作用——论文解读**

**一、研究背景与目的**
2010年至2023年间，全球归因于非传染性疾病（non-communicable diseases, NCDs）的伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）从14.5亿（95% UI: 1.31-1.61）增至18.0亿（95% UI: 1.62-2.03），心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）和癌症仍是NCD相关发病与死亡的主要原因。烟草暴露是重要的可改变公共卫生风险因素，但其健康效应不仅限于主动吸烟，还包括二手烟和宫内暴露，这些暴露可发生在生命不同阶段并可能在整个生命历程中累积。既往研究大多局限于单一暴露模式或孤立疾病结局，鲜有大规模前瞻性研究同时评估宫内、主动和二手烟暴露对多种慢性病的影响，也不清楚这些暴露联合存在时是否带来特别高的风险，以及体力活动和饮食质量等可改变因素能否缓解累积性烟草暴露的负担。因此，该研究利用英国生物银行（UK Biobank）数据，系统评估三种烟草暴露维度与六种主要慢性病发病风险的关联，考察联合暴露模式及其人群归因分数（population-attributable fraction, PAF），并评估健康生活方式在烟草暴露人群中的潜在缓解作用。

**二、研究方法概述**
该研究基于UK Biobank前瞻性队列，纳入2006至2010年间招募的502,258名37–73岁参与者，排除基线患病及暴露数据缺失者，并进行相应的敏感性分析。暴露通过触摸屏问卷评估，包括宫内暴露（母亲孕期是否吸烟）、主动暴露（吸烟状态及开始规律吸烟年龄）和二手烟暴露（家庭内外暴露时长）；结局依据国际疾病分类第十版（ICD-10）编码，从电子健康记录（住院、初级保健、死亡登记）获取。主要统计方法为多变量Cox比例风险回归模型，采用有向无环图（DAG）确定协变量；使用Levin公式估计PAF并进行反事实框架验证。饮食质量采用替代健康饮食指数-2010（Alternative Healthy Eating Index-2010, AHEI-2010），经残差法进行能量校正并标准化至第10至第90百分位；体力活动基于国际体力活动问卷（International Physical Activity Questionnaire, IPAQ）计算代谢当量（Metabolic Equivalent of Task, MET）并进行分类。

**三、研究结果**

**3.1 基线统计特征**
病例组较对照组在基线时年龄更大，性别分布呈现疾病特异性差异；病例组教育程度较低、社会经济地位较低，体质指数（body mass index, BMI）更高且家族史阳性比例更高。病例组宫内暴露、二手烟暴露和主动吸烟率均显著升高，提示其承受了更重的生命历程烟草暴露负担。

**3.2 三种烟草暴露维度与六种慢性病风险的关联**
多变量Cox回归显示，三种暴露维度均与六种慢性病风险升高相关，其中主动吸烟效应最强，尤以慢性呼吸系统疾病（chronic respiratory disease, CRD）（HR: 1.88, 95% CI: 1.82-1.95）和糖尿病（HR: 1.23, 95% CI: 1.19-1.27）为著。生命历程分析表明，儿童期开始吸烟较成年期开始者风险显著更高，尤其CRD（HR: 2.44 对 1.65）和糖尿病（HR: 1.46 对 1.16）。二手烟暴露呈剂量-反应关系，每日暴露≥2小时者风险升高明显（CRD HR: 1.36; CKD HR: 1.25），每日1小时暴露也与除痴呆外五种疾病风险升高相关。宫内暴露与五种慢性病风险升高相关（CRD HR: 1.12; CKD HR: 1.07），但与全癌的关联在完全调整模型中无统计学显著性（P=0.205）。

**3.3 不同烟草暴露模式与六种慢性病的关联**
两两联合暴露分析显示，任何两个暴露域同时存在均较单一暴露进一步增加疾病易感性，尤其主动吸烟合并二手烟时，CRD风险升至HR 2.34（95% CI: 2.22-2.47），显著高于单独主动吸烟者（HR: 1.81; P交互=0.001）。宫内暴露与二手烟联合在无主动吸烟情况下仍与CRD风险升高相关（HR: 1.32）。将三种暴露组合为八个互斥类别后，“三重负担”（宫内、二手烟和主动吸烟同时存在）表现出最高风险：CRD HR达2.52（95% CI: 2.33-2.73），糖尿病HR为1.51，CKD HR为1.47。

**3.4 烟草暴露所致慢性病的人群归因分数（PAF）估计**
PAF分析显示，主动吸烟是疾病负担的首要驱动因素，约6.33%的糖尿病发病可归因于主动吸烟。被动和发育相关暴露对人群疾病负担的贡献显著且常被低估：二手烟单独解释3.10%的糖尿病和4.66%的CRD病例，宫内暴露仍贡献1.45%的糖尿病归因分数。CKD的可预防比例随二手烟暴露水平升高而增加一倍以上（PAF: 2.33% 对 1.04%）；儿童期吸烟起始对归因负担的贡献相对其患病率而言不成比例地高。八种互斥组合的PAF估计进一步表明，“三重负担”尽管患病率较低，但贡献了可观的归因疾病负担。

**3.5 体力活动和饮食质量对烟草归因慢性病的保护作用**
在烟草暴露人群中进行按生活方式分层分析发现，体力活动活跃且饮食质量较高者，烟草相关疾病风险普遍低于生活方式欠佳者。例如，活跃吸烟者中体力活跃者的CRD风险低于体力不活跃者（HR: 2.10 对 1.77），高质量饮食者的CRD风险低于低质量饮食者（HR: 1.80 对 1.68）。在宫内暴露组中，中高强度体力活动与糖尿病（HR: 0.77）、痴呆（HR: 0.80）和CRD（HR: 0.81）风险显著降低相关；高质量饮食与CKD（HR: 0.74）和CRD（HR: 0.78）风险降低相关。除痴呆外，主动和二手烟暴露组的保护效应总体相似。但需注意，体力活动和高质量饮食并不能完全消除烟草危害，吸烟预防和戒断仍是首要策略。

**3.6 亚组和敏感性分析**
亚组分析表明，三种烟草暴露与六种慢性病的关联在多数亚组中保持一致，但家族史显著修饰主动吸烟与CVD及CRD的关联（P交互<0.05）。敏感性分析方面，排除随访前1至2年新发病例以减轻反向因果后结果稳定；额外调整体力活动和饮食质量后关联仍存在；经Benjamini-Hochberg错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正后，主要结果仍具有统计学显著性。

**四、讨论与结论**
讨论部分指出，CRD在三种暴露域中均显示最强关联，与既往以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）等为结局的Burden of Proof荟萃分析一致。儿童期起始吸烟风险更高可能反映更长的累积暴露和发育期生物学易感性，包括快速细胞增殖对基因毒性应激的敏感性增高。宫内暴露可能通过胎盘屏障穿透、胎儿DNA完整性受损、发育编程改变等机制增加成人期脆弱性；二手烟中侧流烟气含有更高浓度的某些致癌物，具有独特毒理学特征。“三重负担”最高风险支持慢性病发病的“多重打击假说”（Multiple Hit Hypothesis），即早期发育扰乱与后续氧化/炎性损伤及累积DNA突变相互叠加。PAF的量化结果提示，生命历程视角下的控烟策略应当将孕妇、儿童和非吸烟者纳入保护范围。体力活动和高质量饮食的缓解作用提示其可作为既有控烟策略的补充，但对痴呆的保护作用较弱，AHEI-2010可能不足以捕捉神经特异性饮食模式（如MIND饮食）的效应。局限性方面，暴露评估依靠回顾性自我报告，缺乏母亲可替宁（cotinine）等生化标志物；观察设计不能推断因果；全癌结局可能稀释位点特异性关联；UK Biobank以白人欧洲裔和健康志愿者为主，外推性受限。

总之，本研究阐明了累积烟草暴露对慢性病风险所施加的严重“三重负担”，坚持充足的体力活动和高质量饮食可显著减轻这些有害后果，即使面对不可逆的早期生命损伤也是如此。这些发现为将生活方式干预纳入精准烟草控制策略提供了坚实的科学基础，从而阻断疾病进展的连续过程。