妊娠期高血压疾病及其亚型的暴露组学全基因组分析：重点关注酚类化合物

《Journal of Hazardous Materials》：Exposome-wide Analysis of Hypertensive Disorders of Pregnancy and Subtypes with Subsequent Focus on Phenols

　　

摘要

妊娠期高血压疾病（HDP）是重要的妊娠并发症，但其环境相关因素及伴随的代谢特征仍未得到充分阐明。在本项来自上海出生队列（SBC）的前瞻性研究中，我们整合了暴露组层面的优先级筛选、混合物分析、非靶向代谢组学、中间相遇法（MITM）以及探索性中介分析，以探讨与HDP、妊娠期高血压（GH）和子痫前期（PE）相关的前孕期暴露因素和代谢特征。利用暴露组关联分析（ExWAS）、弹性网络、随机森林、稀疏偏最小二乘和XGBoost对81项暴露因素进行排序。在所测量的暴露领域中，酚类化合物在前15项暴露因素中占据显著位置，分别在HDP、GH和PE中占8项、7项和6项。在10种优先筛选的酚类化合物中，BP-1、BP-8、4-HBP和BPS总体呈现一致的正向关联，并获得了加权分位数和回归及贝叶斯核机器回归的支持性证据。在1,156名具有代谢组学数据的女性中，代谢组关联分析识别出与优先筛选酚类化合物及HDP结局相关的代谢特征。MITM和探索性中介分析凸显了脂质相关的候选过程，特别是不饱和脂肪酸生物合成和血小板卵磷脂合成，这些过程在所有结局中均得到一致保留。这些发现提示，产前酚类化合物是与HDP相关的暴露家族，而脂质代谢则可能是连接环境与疾病的候选生物学环节。

引言

妊娠期高血压疾病（HDP），包括妊娠期高血压（GH）、子痫前期（PE）和慢性高血压，影响全球5%–10%的妊娠，并仍是导致产妇死亡的主要原因之一[1]、[2]。HDP可引起一系列急性产科并发症，包括母体器官功能障碍、胎盘并发症、胎儿生长受限、早产，以及严重情况下的产妇或新生儿死亡[3]。妊娠之外，HDP还与慢性高血压、心血管疾病、2型糖尿病和慢性肾病的长期风险增加相关[4]、[5]、[6]、[7]。针对空气污染、气温和居住环境的研究已报道与HDP的关联，但研究结果因暴露指标、妊娠时间窗口和结局定义而异[8]、[9]。关于化学暴露的证据同样混杂，尽管在部分PFAS、酚类、邻苯二甲酸酯和金属（类金属）中观察到关联，但在不同化合物或HDP亚型之间未能得到一致复制[10]。若干研究分别探讨了GH和PE，并报告了亚型特异性的异质性模式。例如，近期的一项荟萃分析发现，PFOA、PFOS和PFHxS与较高的PE风险相关，而相应的合并关联在GH中并无统计学显著性，提示HDP亚型间可能存在潜在异质性[11]。然而，现有证据在不同暴露领域和HDP亚型之间仍不一致，凸显了环境因素对HDP的复杂多维性。

暴露组概念提供了一个框架，用于评估人类在整个生命周期中受环境因素的总体影响，包括外部环境因素、生活方式相关暴露和内部生物学反应[12]、[13]。妊娠是暴露组研究的特别敏感窗口，因为母体生理适应和胎儿发育可能增加对环境扰动的易感性[14]。因此，将暴露组层面的策略应用于HDP，可能有助于超越单一暴露证据，通过捕捉多维妊娠环境，并系统比较化学、物理、居住、行为、饮食及心理社会等领域中的候选贡献因素。此类框架有助于在真实世界的共同暴露条件下，对HDP的环境贡献因素进行优先级排序。除暴露因素优先级排序外，生物学解释对于理解环境暴露如何促进HDP同样至关重要。暴露组层面的筛选可识别候选环境贡献因素，但不能直接揭示这些暴露影响疾病发生的内部生物学反应[15]。作为内部暴露组的重要组成部分，母体代谢组学捕捉与外部暴露相关的下游生化扰动，并可能有助于将环境信号与疾病相关的生理改变联系起来[16]、[17]。这对HDP尤为重要，因其病理生理过程涉及内皮功能障碍、胎盘灌注不良、氧化应激、炎症和代谢失调[18]、[19]。因此，将暴露组层面的筛选与代谢组关联分析及中介分析相结合，可能为优先筛选的环境暴露与HDP及其亚型之间的潜在通路提供机制线索。

既往针对HDP的代谢组学研究主要聚焦于识别与PE和GH相关或可预测的代谢特征，常涉及脂质、氨基酸和能量代谢紊乱[20]、[21]、[22]。此外，少量研究将特定产前环境暴露（包括双酚类）与母体代谢组学特征相结合，但这些研究通常未评估HDP结局[15]、[23]。据我们所知，鲜有研究将多维暴露组层面的优先级筛选与代谢组学相结合，以同时探讨与HDP及其亚型相关的环境暴露和候选代谢过程。

本研究整合了上海出生队列（SBC）中1,432名孕妇的母体暴露组与代谢组数据。我们首先将暴露组关联分析（ExWAS）与四种机器学习算法相结合，以系统排序81项母体环境暴露因素与HDP及其亚型的关系。基于暴露优先级排序结果，我们进一步评估了优先暴露因素之间的混合物效应和相对重要性。最后，我们探讨了连接酚类暴露与HDP及其亚型的潜在代谢通路。

分节摘要

研究人群

研究参与者来自SBC，详见既往描述。简而言之，2013至2016年间，在上海招募了3641名单胎孕妇。我们初步排除了56名自报有高血压或糖尿病病史者，以及42名患有人体自身免疫疾病者，留下3543名符合条件的研究对象。我们进一步排除了88名在妊娠20周之前被诊断为慢性高血压的女性，以及2023名缺失超过20%的81项暴露变量数据的女性

研究人群特征

在纳入暴露组关联分析的1,432名孕妇中，139人发展为HDP，其中76例为GH，63例为PE。与因暴露数据缺失而未纳入的2,023名女性相比，纳入者的基本人口学、临床及结局特征总体可比，尽管两组之间在母体职业、受孕年份和受孕季节方面存在差异（表S2）。如表1所示，孕前BMI在不同

讨论

在这项前瞻性队列研究中，我们整合母体暴露组与代谢组数据，对与HDP相关的产前环境暴露因素进行优先级排序，并探索候选代谢过程。在所测量的暴露领域中，酚类化合物在HDP、GH和PE的排名前位暴露中占据显著位置，且单一暴露分析与混合物分析证据基本一致。代谢组学整合进一步识别出脂质相关代谢特征，共同与

结论

在本前瞻性、探索性暴露组—代谢组研究中，酚类化合物在测量的产前暴露领域中占据显著地位，与HDP相关；在GH和PE的次级分析以及单一暴露和混合物模型中，模式也大致相似。探索性代谢组整合进一步凸显了脂质相关代谢特征，特别是不饱和脂肪酸生物合成和血小板卵磷脂合成，作为候选过程

CRediT作者贡献声明

Ying Tian（田盈）：写作—审校与编辑。Jun Zhang（张军）：写作—审校与编辑、监督、项目管理、经费获取、概念构思。Liu Liu（刘刘）：写作—审校与编辑、数据整理。Fengxiu Ouyang（欧阳风秀）：写作—审校与编辑。Bingjie Wu（吴兵杰）：写作—审校与编辑、数据整理。Hao Ying（应昊）：概念构思、监督、写作—审校与编辑。Shiyang Li（李史阳）：可视化、方法学、形式分析、概念构思。Zhichao Yuan（袁智超）：写作—初稿，

利益冲突声明

作者声明，不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

本研究部分由中国博士后科学基金（批准号：2026M790803）、国家重点研发计划（批准号：2023YFC3905203和2023YFC2705501）以及国家自然科学基金（批准号：82574101）资助。所有作者均声明无利益冲突。

重要性声明

妊娠期高血压疾病是导致孕产妇及围生期发病率的重要原因，但导致疾病风险的环境暴露因素仍未得到充分

Zhichao Yuan|Shiyang Li|Liu Liu|Bingjie Wu|Fengxiu Ouyang|Ying Tian|Hao Ying|Jun Zhang

上海交通大学医学院，新华医院，教育部-上海市儿童环境健康重点实验室，中国上海