多发性硬化中与前额叶认知表现相关的神经血管耦合异常

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Prefrontal Neurovascular Coupling Abnormalities Associated With Cognitive Performance in Multiple Sclerosis

　　

背景：认知障碍是多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中普遍且致残的特征，其病理生理机制尚未完全阐明。神经血管单元（neurovascular unit, NVU）功能障碍及神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）受损可能与MS认知表现相关，但该通路研究不足。本研究探讨NVC异常是否与MS认知表现相关。方法：97例MS患者与83例健康对照（healthy controls, HCs）接受静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）与动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）灌注MRI采集。以低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）作为区域自发神经元活动指标，定量脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。全局NVC以CBF-ALFF相关表示，区域NVC以CBF/ALFF比值表示。研究人员分析区域NVC指标与认知表现及扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分的相关性，并通过替代功能指标、灰质体积（gray matter volume, GMV）、T2病灶体积、残疾严重程度、治疗状态及复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）亚组进行敏感性分析。结果：相较HCs，MS患者表现为（1）ALFF分析中CBF-ALFF耦合降低；（2）双侧内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）CBF/ALFF比值升高。区域mPFC发现（尤其左侧）在敏感性分析中稳健，且与更差认知表现及更高EDSS评分相关。结论：上述发现提示MS中存在NVC改变，其中区域前额叶异常是最稳健且与临床最相关的发现。区域前额叶NVC异常或可成为MS认知表现的潜在影像相关标志。

研究背景与动机

多发性硬化（MS）是年轻成人非创伤性神经残疾的首要原因，认知障碍高发且早期出现，显著影响生活质量。尽管脱髓鞘与灰质病变被认可为贡献因素，认知障碍综合病因仍不明确。高效认知功能依赖脑血流量（CBF）与神经元代谢需求随时匹配的生理过程，即神经血管耦合（NVC），该过程由神经血管单元（NVU，含内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、神经元等）协调维持。MS核心炎症级联破坏NVU与血脑屏障（BBB），为考察NVC改变与认知表现关系提供机制依据。既往任务态研究受疲劳与认知缺陷限制，单模态研究未能捕捉血管供应与神经活动耦合，故需在静息态下以多模态MRI考察全局与区域NVC改变及其临床关联。该研究发表于《CNS Neuroscience & Therapeutics》。

主要技术方法

研究人员回顾性纳入2021–2025年中国医科大学附属第一医院110例临床确诊MS患者与90例右利手健康对照（HC），经图像质量筛选后最终97例MS（87例RRMS、9例SPMS、1例PPMS）与83例HC进入分析，MS组中位EDSS 2.5、中位病程37月、78.35%接受疾病修饰治疗（DMT）。所有受试者于3.0 T GE SIGNA Pioneer扫描仪依次采集三维伪连续ASL（3D-pcASL）、rs-fMRI（BOLD）、高分辨T1与T2-FLAIR。影像处理经DPARSF/SPM12/DPABI/ANTs实现：rs-fMRI预处理后计算ALFF、分数ALFF（fALFF）及区域同质性（ReHo）；ASL重建并标准化CBF；T2-FLAIR经MoOME模型分割病灶得T2病灶体积（LV）。全局NVC以全灰质内跨体素CBF-ALFF相关（ANCOVA校正年龄性别教育）评估；区域NVC以体素CBF/ALFF比值（z化后ANCOVA，簇水平FWE p_FWE<0.05、体素p<0.001）评估；提取显著簇均值作Spearman相关与多元回归，并依次以fALFF/ReHo替换ALFF、加入GMV/LV/DMT/EDSS极端值剔除/RRMS亚组/MoCA分层作敏感性分析。

研究结果

3.1 人口学与临床特征：MS组MoCA、MMSE、SDMT均显著低于HC（均p<0.001），两组年龄、性别、教育无差异。

3.2 全局CBF-ALFF耦合改变：MS组全灰质跨体素CBF-ALFF相关（0.186±0.013）显著低于HC（0.239±0.013，p=0.017），提示大尺度神经血管协调减弱。

3.3 区域CBF/ALFF比值改变：MS组双侧mPFC（左BA10峰值?15,54,12；右BA10峰值21,51,6）CBF/ALFF比值升高（簇水平FWE校正p<0.05）。

3.4 CBF与ALFF组分改变：MS组双侧基底节与右mPFC的CBF升高，左额下回与楔前叶CBF降低（FWE p<0.05）；ALFF在双侧梭状回、海马旁回、颞中回升高（FWE p<0.05），探索性FDR阈值下双侧mPFC与楔前叶ALFF降低。

3.5 与临床及神经心理测量关联：左mPFC CBF/ALFF比值与MoCA（r=?0.28,p=0.005）、SDMT（r=?0.38,p<0.001）负相关，与EDSS正相关（r=0.22,p=0.033）；右mPFC比值与SDMT负相关（r=?0.26,p=0.015）。

3.6 敏感性分析：以fALFF/ReHo替代ALFF时全局耦合差异不复制（p=0.078/0.087），但左mPFC区域CBF/fALFF、CBF/ReHo比值升高仍存（p<0.005）；LV与mPFC比值无关，校正LV后左/右mPFC比值仍预测SDMT（β≈?0.31,p=0.003）；加GMV协变量、分DMT亚组、剔EDSS≥6或极端比值、限RRMS亚组，全局耦合降低与左mPFC比值升高均保持；MoCA<26与≥26亚组间mPFC比值无显著差异（左p=0.054，右p=0.578）。

讨论浓缩

研究人员指出，MS中存在多级NVC改变：全局CBF-ALFF耦合减弱反映NVU损害下大尺度血管-神经匹配受损，但该全局结果依赖ALFF幅度指标，换用fALFF/ReHo不复制，提示其与低频涨落幅度而非谱归一化或局部同步性更相关。区域层面双侧mPFC的CBF/ALFF升高是最稳健发现——左mPFC在多项敏感性中稳定，右mPFC伴CBF升高具更多灌注成分。mPFC为默认网络高阶认知枢纽，左mPFC比值升高关联MoCA/SDMT下降与EDSS上升，说明前额叶NVC失匹配并非单纯影像标志，而与信息处理速度等认知减退及残疾程度连续相关；LV总体积不解释该关联，RRMS主导亚组结果一致，提示非继发于宏观病灶负荷或亚型混杂。局限性含横断面无法因果、NVC为间接MRI代理、认知电池较窄、进展型样本少、ALFF降低广域模式仅达探索性FDR。

结论翻译

研究结果表明MS中存在多级NVC改变，其中区域前额叶异常是最稳健且与临床最相关的发现。尽管横断面设计不容因果推断，这些异常与更差认知表现及更高残疾程度相关。未来纵向研究需澄清其时间与预后意义，针对NVU完整性的干预研究或有助于明确改善神经血管功能是否伴随MS认知结局好转。