《Journal of Hazardous Materials》：Urinary biomarkers of emerging contaminants in relation to prevalent Parkinson's disease: an exploratory mixture and network toxicology study
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摘要帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，具有多因素病因，其中环境化学暴露的影响日益受到重视。然而，新兴污染物（CECs）复杂混合物的健康效应及其潜在机制仍知之甚少。在本研究中，我们应用了集成的、探索性的暴露组学关联和机制导向框架，来调查暴露于 71 种 CECs 与现
摘要
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，具有多因素病因，其中环境化学暴露的影响日益受到重视。然而，新兴污染物（CECs）复杂混合物的健康效应及其潜在机制仍知之甚少。在本研究中，我们应用了集成的、探索性的暴露组学关联和机制导向框架，来调查暴露于 71 种 CECs 与现患 PD 几率之间的关联。暴露组学关联研究（ExWAS）和互补混合模型（WQS、QGC 和 BKMR）一致识别出有机磷酸酯代谢物，特别是二丁基磷酸（DBP）和二苯基磷酸（DPHP），以及紫外线过滤器，尤其是二苯甲酮 -8（BP-8）和二苯甲酮 -1（BP-1），是与现患 PD 几率较高关联最强的化学物质。尿液 8-羟基 -2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）是氧化应激的确立生物标志物，在 PD 患者中显著升高，中介分析表明氧化应激介导了已识别 CECs 混合暴露与现患 PD 几率之间关联的 28.25%。网络毒理学进一步表明，内分泌信号扰动、氧化应激、细胞凋亡和炎症信号可能代表与 CEC 暴露和 PD 相关的潜在生物过程。这些发现随后被组织成一个提议的不良结果通路（AOP）框架，展示了环境 CEC 暴露与 PD 发展之间的机制联系。总体而言，结果提供了探索性的、基于人群的证据，表明复杂的新兴环境污染物混合物可能通过氧化应激相关的神经退行性过程贡献于 PD 风险，并为环境风险评估和 PD 预防提供了机制见解。
引言
帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，伴有高水平的残疾，严重损害患者的生活质量。[1], [2] 流行病学证据表明，全球 PD 患者人数从 1990 年的约 250 万增加到 2021 年的 1076 万。[3], [4] 随着全球人口老龄化的加速，预计到 2050 年 PD 病例数将达到 2520 万，带来巨大的社会经济和照护负担。[5] PD 的病因是多因素的，由遗传易感性、环境暴露以及其他非遗传因素（包括年龄、性别和生活方式）之间的复杂相互作用塑造。其中，环境因素代表了一个关键且潜在可修改的组成部分，凸显了其对公共卫生预防策略的重要性。[6], [7] 虽然重金属和农药等已确立的神经毒物的作用已得到充分记录，[8], [9] 但新兴污染物因其神经毒性和可能对 PD 发病机制的贡献而日益受到认可。例如，广泛使用的邻苯二甲酸酯（PAE）邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）已被证明可通过内质网应激介导的通路促进神经退行性变。[10] 6:2 氯代全氟烷基醚磺酸盐（6:2 Cl-PFESA）在低浓度下诱导秀丽隐杆线虫衰老和 PD 样疾病。[11]
大多数研究集中于单一化学物质或单个化学类别的健康效应，这可能无法反映真实世界中暴露于多种污染物复杂混合物的情况。[12], [13], [14] 因此，需要更全面的分析策略来识别与 PD 风险相关的关键污染物和混合物模式。在此背景下，暴露组学关联研究（ExWAS）结合混合建模提供了一种系统评估多个相关暴露的有用策略。[15], [16] 这些方法的联合应用提供了对新兴污染物（CECs）健康效应的全面理解。然而，统计上稳健的暴露 - 疾病关联转化为神经退行性损伤的内源性生物通路仍然是一个 largely 未解决的“黑箱”。
氧化应激被广泛认为是 PD 中的核心病理机制。[17], [18] 破坏细胞氧化还原稳态会导致蛋白质、脂质和 DNA 的氧化损伤，进而激活炎症和细胞凋亡信号级联，最终导致多巴胺能神经元丢失。[19], [20] 越来越多的证据表明，暴露于环境污染物可诱导氧化应激。例如，来自中国的前瞻性证据发现暴露于单一或混合紫外线过滤器（UVFs）与 8-羟基 -2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）（一种氧化 DNA 损伤生物标志物）水平呈正相关。[21] 同样，暴露于 PAEs 与儿童氧化应激损伤增加有关。[22] 此外，Wang 等人报告称二苯甲酮 -3（BP-3）和二苯甲酮 -8（BP-8）具有神经毒性作用，并破坏涉及氧化应激、免疫炎症和细胞凋亡的基因表达。[23] 尽管有这些发现，但氧化应激作为连接 CEC 暴露与 PD 风险的机制桥梁的作用尚未被充分阐明。
为了进一步剖析潜在的生物过程，网络毒理学已作为一种系统级框架出现，用于阐明 CEC 毒性的分子机制。[24] 通过整合化学 - 靶点信息、疾病相关基因和通路富集分析，该方法促进了识别可能被已识别化学物质扰动的关键生物过程。[25] 这种方法使得能够全面了解环境暴露如何扰动生物系统并贡献于疾病发展。
因此，本研究结合流行病学分析与机制导向的计算方法，调查环境污染物暴露与 PD 之间的关联。我们首先使用 ExWAS 筛选 CECs，然后采用多种混合建模方法来识别与 PD 风险相关的核心化学物质。随后，使用氧化 DNA 损伤生物标志物 8-OHdG 进行中介分析，以定量评估氧化应激的中介作用。[26] 网络毒理学被进一步应用于预测可能被已识别化学物质破坏的关键分子靶点和生物通路。最后，这些流行病学和计算发现被系统地整合到一个不良结果通路（AOP）框架中，提供了一个在生物学上合理的机制假设，将新兴化学污染物暴露与 PD 的发展联系起来。
章节摘要
研究人群与采样
研究纳入了 2022 年 6 月至 2023 年 2 月在广州市第一人民医院诊断为 PD 的 76 名患者。诊断基于《中国帕金森病诊断标准（2016 版）》。对照组 140 名健康志愿者于同期从医院体检中心招募，按年龄和性别以 2:1 的比例与病例进行频率匹配。详细的诊断标准和纳入/排除标准见文本 S1 和 S2。
参与者特征与尿液 CEC 谱
本研究共纳入 216 名参与者。研究人群的人口统计学和临床特征见表 1。与对照组（n = 140）相比，PD 患者（n = 76）年龄稍大（中位数：67.5 对比 64.0 岁，P = 0.049），当前吸烟者比例更高（P < 0.001），但高血压患病率较低（P = 0.004）且 ALT 水平较低（P = 0.005）。值得注意的是，PD 患者的 8-OHdG 水平显著较高
讨论
本研究采用了一个从 ExWAS 到机制探索的综合框架，调查暴露于 71 种 CECs 与 PD 风险之间的关联。通过整合 ExWAS、互补混合建模方法、中介分析、网络毒理学、分子对接和 AOP 构建，研究提供了将 CEC 暴露与 PD 风险联系起来并阐明潜在生物机制的多层级证据。
ExWAS 和混合暴露分析均
作者贡献
SL 和 HC 协调和监督项目，CS、JB 和 YC 设计了实验和建模分析。HC、AG、ML 和 PX 进行了样本和信息收集。CS、YL、BF 和 QX 进行了实验分析和数据组织。CS 和 YG 进行了模型分析和验证。CS、SL 和 YC 起草和修订了手稿，所有共同作者都对结果的解释和文本做出了贡献。所有作者阅读了论文并批准提交。所有
CRediT 作者贡献声明
Haobo Chen: 监督，资源，调查。Chiqun Shan: 写作 – 原稿。Shaoyou Lu: 写作 – 回顾 & 编辑，监督，资源。Yiming Ge: 验证。Junye Bian: 方法论。Yuli Lin: 调查。Bo Fu: 调查。Qinru Xiao: 调查。Aihua Guo: 调查。Mengyan Li: 调查。Pan Xu: 调查。Yi Chen: 写作 – 回顾 & 编辑，监督。
竞争利益声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这可能出现在影响本论文报告的工作上。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号 42277424 和 42477296）；深圳市科技计划（编号 JCYJ20230807110903008 和 JCYJ20240813150902004）的支持。
意义声明
本研究将暴露组框架与多种混合模型、网络毒理学和不良结果通路（AOP）构建相结合，调查环境化学物质的神经毒性效应。我们的分析一致识别出有机磷酸酯（OPEs）和
Chiqun Shan|Yiming Ge|Junye Bian|Yuli Lin|Bo Fu|Qinru Xiao|Aihua Guo|Mengyan Li|Pan Xu|Yi Chen|Haobo Chen|Shaoyou Lu
中山大学（深圳）公共卫生学院环境与健康研究中心，中国深圳，518107
