《American Journal of Hematology》：Phase II Study of Posttransplant Cyclophosphamide-Based Graft-Versus-Host Disease Prophylaxis After HLA-Mismatched Unrelated Donor Reduced Intensity Transplantation: Results From the ACCESS Trial Expansion Cohort
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移植后环磷酰胺（posttransplant cyclophosphamide，PTCy）预防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）可改善HLA不匹配无关供者（HLA-mismatched unrelated donor
移植后环磷酰胺（posttransplant cyclophosphamide，PTCy）预防移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）可改善HLA不匹配无关供者（HLA-mismatched unrelated donor，MMUD）异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo HCT）受者的预后。目前，PTCy在需要减低强度或非清髓性预处理（reduced intensity or non-myeloablative conditioning，RIC/NMA）的MMUD HCT受者中的结局尚未得到充分描述。此项II期前瞻性ACCESS试验旨在评估基于PTCy的GVHD预防方案在外周血干细胞（peripheral blood stem cell，PBSC）移植物MMUD成人受者中的应用。研究人员在此报告了初始研究（N = 70）和计划扩展队列（N = 123）中接受RIC/NMA受者的合并结果。扩展方案参与的中心数量为33个，而初始研究为13个。受者中位年龄为65.0岁（范围：22.9–78.9），65例（33.7%）受者的造血细胞移植合并症指数（HCT comorbidity index，HCT-CI）为高风险（≥ 3）。62例（32.1%）受者的供者HLA匹配< 7/8。1年总生存率为79.6%（95%置信区间：73.2–84.7），HLA 7/8与HLA < 7/8匹配供者受者之间相似。初始研究受者（78.6%）与扩展队列受者（80.3%）的生存率相似，提示该策略具有普适性。严重感染（3–5级）的1年发生率为39%（32%–46.9%）。非复发死亡率（non-relapse mortality，NRM）和复发的1年发生率估计分别为12.5%（8.3%–17.6%）和17.3%（12.3%–23%）。基于PTCy的GVHD预防联合RIC/NMA预处理的MMUD HCT安全有效，可促进移植实施。在纳入更多中心的扩展队列中，结局相似。移植后感染较为普遍。
**研究背景与目的**
异基因造血细胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation，allo HCT）是治疗高危血液系统恶性肿瘤的既定手段。历史上，采用钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）预防方案时，HLA匹配供者因GVHD发生率较低、生存率更优而成为首选。然而，并非所有患者都能获得HLA匹配同胞供者或等位基因分辨率匹配的无关供者（matched unrelated donor，MUD），这促使学界探索改善HLA不匹配供者移植预后的策略。移植后环磷酰胺（posttransplant cyclophosphamide，PTCy）的应用显著降低了HLA半相合亲属（haploidentical，haplo）骨髓移植后的GVHD发生率并改善生存，但骨髓移植物与较长的植入时间相关，且对无关供者（unrelated donor，URD）而言难以提供；动员的外周血干细胞（peripheral blood stem cell，PBSC）移植物虽更易获取，却与更高的GVHD风险相关。为解决上述问题，美国国家骨髓捐献者计划（NMDP）与国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）设计了ACCESS研究，前瞻性评估PBSC移植物联合PTCy预防方案在HLA不匹配无关供者（HLA-mismatched unrelated donor，MMUD）移植中的应用。初始队列纳入了145例患者（清髓性预处理75例，减低强度/非清髓性预处理70例），扩展队列旨在增加接受减低强度或非清髓性预处理（reduced intensity or non-myeloablative conditioning，RIC/NMA）的患者例数，以提高移植结局估计的精确度，并进一步表征围移植期毒性，尤其是7/8及<7/8 HLA匹配MMUD中的感染发生率和类型。本文报告了初始队列与扩展队列中接受RIC/NMA预处理和MMUD移植联合PTCy预防的受者合并结果，并更新了该队列的毒性和感染数据。该论文发表在《American Journal of Hematology》。
**研究设计与方法**
ACCESS试验是由NMDP赞助、CIBMTR实施的前瞻性多中心II期临床研究，本文分析纳入初始队列与扩展队列中接受RIC/NMA预处理、MMUD移植联合PTCy预防的受者。初始队列由13个移植中心参与，扩展队列扩展至33个中心，共193例受者。主要终点为1年总生存率（overall survival，OS），次要终点包括复发率、非复发死亡率（non-relapse mortality，NRM）、急性和慢性GVHD发生率、感染发生率及其他围移植期不良事件。受者均为缺乏HLA匹配同胞供者或8/8匹配无关供者的成人（≥18岁），供者HLA匹配为4–7/8且年龄≤35岁。预处理方案包括氟达拉滨联合白消安（fludarabine/busulfan，Flu/Bu2）、氟达拉滨联合美法仑（fludarabine/melphalan，Flu/Mel，100或140 mg/m2）或氟达拉滨联合环磷酰胺及200 cGy全身照射（fludarabine/cyclophosphamide/total body irradiation，Flu/Cy/TBI2）。GVHD预防采用PTCy 50 mg/kg（基于受者理想体重）于移植后第3、4天给药，联合吗替麦考酚酯（第5–35天）和他克莫司（第5–100天，目标谷浓度5–12 ng/mL，其后减停）。统计方法包括Kaplan–Meier法估计OS及GVHD-free/relapse-free survival（GRFS），Fine-Gray竞争风险模型估计NRM、复发、植入及GVHD累积发生率，Cox比例风险回归模型分析生存影响因素。
**研究结果**
**3.1 受试者与供者**
193例受者中位年龄65.0岁（范围22.9–78.9），47.7%为男性，43.5%为非非西班牙裔白人。HCT合并症指数（HCT-CI）为高风险（≥3）者占33.7%。原发疾病以急性髓系白血病（AML）最多（49.7%），其次为骨髓增生异常综合征（MDS，22.3%）、急性淋巴细胞白血病（ALL，10.4%）、淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病（12.4%）。预处理方案以Flu/Mel为主（62.2%）。供者HLA匹配7/8者占67.9%，6/8匹配者26.4%，4–5/8匹配者5.7%。39例（20.2%）受者年龄≥70岁，该亚组中59.0% Karnofsky体能状态评分≤80，HCT-CI≥4者占25.6%。
**3.2 临床终点**
全队列1年OS估计为79.6%（95% CI：73.2–84.7），HLA 7/8供者受者为77.8%，<7/8供者受者为83.7%，两者无显著差异。年龄≥70岁受者1年OS为65.7%。全队列1年NRM和复发累积发生率分别为12.5%和17.3%；≥70岁受者中分别为15.6%和23.6%。多因素Cox分析显示，供者HLA匹配程度（<7/8 vs 7/8）、受者种族、性别及移植适应证均与生存无独立相关性，而使用新鲜（非冻存）移植物与生存改善相关（风险比[hazard ratio，HR]：0.39，95% CI：0.18–0.86，p=0.02）；含美法仑的预处理方案显示出改善生存的非显著趋势（HR：0.49，95% CI：0.22–1.06，p=0.07）。移植后第7天1–4级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）累积发生率为28.0%，3–4级为0.5%，HLA 7/8与<7/8受者间无显著差异；≥70岁受者中任意级别CRS发生率为20.5%。1年GRFS为53.5%。
**3.3 供者细胞植入与植入失败**
全队列移植后第28天中性粒细胞植入累积发生率为92.7%，第100天为95.3%。原发性植入失败在8例（4.1%）存活至第28天的受者中发生，继发性植入失败另有8例（4.3%）。血小板恢复（≥20×10?/L）在第100天时为88.7%。第100天供者嵌合状态评估显示，85.4%为完全供者嵌合（≥95%供者），12.7%为混合嵌合，1.9%为完全受者嵌合。≥70岁受者中，未观察到原发性植入失败（36例可评估受者中3例于第28天前死亡未达中性粒细胞植入），继发性植入失败1例（2.6%）。
**3.4 移植后感染的发生率与类型**
感染事件中细菌感染最常见（共170次事件），其次为病毒感染（144次事件），真菌感染较少（15次事件，涉及12例受者，其中4例、5次事件为3–5级）。绝大多数感染事件（63.3%）发生在移植后100天内。3–5级严重感染的1年累积发生率为39.0%（95% CI：32.0–45.9），年龄<70岁与≥70岁受者分别为39.6%和36.1%。巨细胞病毒（CMV）感染在移植后100天和1年的累积发生率分别为16.6%和28.4%；症状性BK病毒相关出血性膀胱炎6个月累积发生率为8.9%。
**3.5 总体与心脏毒性**
从移植至移植后1年，共6例（3.1%）受者发生非预期3–5级不良事件，包括1例完全性房室传导阻滞、2例心脏骤停、1例急性心肌梗死、1例肌钙蛋白I升高未达急性心肌梗死标准及1例上腔静脉综合征。19例受者发生致命性毒性：11例死于感染并发症或脓毒症综合征，3例死于心源性休克或心力衰竭，其余分别死于血栓性血小板减少性紫癜、急性肾损伤、支气管肺出血及呼吸衰竭。≥70岁受者中6例死亡，5例归因于感染（4例脓毒症、1例肺炎），1例归因于心力衰竭。
**讨论与结论**
讨论部分指出，这是迄今最大规模的前瞻性多中心研究，证实了PTCy预防方案联合RIC/NMA预处理在MMUD移植中的安全性和有效性。扩展队列纳入更多中心后仍维持相似的临床结局，表明该策略具有可推广性。与haplo供者相比，MMUD可为缺乏合适亲属供者的患者提供更多年轻供者选择，尤其对存在抗haplo供者特异性抗体的高度同种免疫患者尤为重要。感染是移植后主要的合并症来源，但本研究中≥70岁受者并未表现出更高的严重感染发生率，提示感染风险源于患者虚弱以外的因素。心脏毒性事件在本研究中发生率较低，可能与严格的入排标准有关。最后，研究人员总结认为，许多评估移植的患者尤其是少数族裔背景患者缺乏HLA匹配供者，本研究表明MMUD联合PTCy预防及RIC/NMA预处理是这类患者的合适替代选择，从而扩大不同种族背景患者获得这一挽救生命治疗的可及性。
