综述：双靶点 sEH 抑制剂：在炎症、神经系统疾病和代谢性疾病中的当前进展与未来展望

《Journal of Molecular Structure》：Dual-target sEH inhibitors: Current advances and future perspectives in inflammation, neurological disorders and metabolic diseases

　　

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  sEH 与炎症、糖尿病、癫痫和阿尔茨海默病相关。
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  双靶点 sEH 抑制剂可以降低疾病治疗中的药物相互作用和耐药性风险。
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  本综述总结了基于 sEH 的双靶点抑制剂及其设计策略，以促进进一步的药物开发。

引言

1974 年，卡西达（Casida）课题组在研究与昆虫幼虫激素相似的萜类环氧化物代谢时，发现了一种位于细胞可溶性成分（如细胞质和过氧化物酶体）中的环氧水解酶，随后将其命名为可溶性环氧水解酶（sEH）[1]。sEH 是一种双功能酶 [2]，其 N 末端作用于溶血磷脂酸，具有磷酸酶活性，在稳定二聚体结构中起重要作用，其 C 末端是典型的 α/β 水解酶结构，具有脂肪酸环氧水解酶活性，主要由环氧二十碳三烯酸（EETs）和亚麻酸环氧化物组成 [3,131]，如图 1 所示。EETs 由 CYP 环氧合酶从花生四烯酸生成，发挥抗炎、心脏保护和镇痛作用。它们的作用是多样的，取决于 EET 区域异构体、细胞类型和组织环境。虽然尚未确证存在单一高亲和力的经典 EET 受体，但 GPR40/FFAR1 已被确定为血管细胞中的低亲和力 EET 受体，而 TRPV4 可被 5,6-EET 直接激活。EETs 还调节 PPAR 信号通路——特别是 PPARγ——以及钾通道效应物如 BKCa/KCa。下游，EETs 抑制 IKK/IκB/NF-κB 通路；例如，11,12-EET 减弱 IKK 激活、IκB 降解和 NF-κB 核转位，从而减少炎症细胞因子和内皮粘附分子。因此，NF-κB 更恰当地被视为受 EETs 调节的下游信号节点，而不是明确建立的直接 EET 受体 [4,[117], [118], [119], [120]]。sEH 将这些有益的 EETs 水解为相应的二醇，二氢二十碳三烯酸（DHETs），从而降低其稳定性和生物利用度。因此，sEH 抑制可稳定 EETs，并在炎症、神经系统和代谢疾病中具有治疗潜力 [8,9]。近期几篇综述更新了 sEH 抑制的生物学和治疗意义 [[117], [118], [119], [120], [121]]。近期以疾病为导向的分析讨论了疼痛、血脑屏障功能障碍、肾脏疾病以及精神神经系统疾病中的 sEH 通路，而药物化学综述总结了抑制剂骨架、构效关系、药代动力学和临床转化过程的进展。总的来说，这些综述表明 sEH 仍然是一个具有药理学吸引力的靶点，尽管转化仍受限于溶解度差、暴露不足或物种依赖性、目标结合数据不完整以及某些动物模型预测有效性有限 [[117], [118], [119], [120], [121]]。

双靶点活性本身并不赋予优于选择性单靶点治疗的疗效。只有当两个靶点同时在相同的疾病相关组织或细胞群中活跃，调节互补或代偿性的病理通路，并且都能在可接受的安全窗口内的药理学相关浓度下调时，才最有可能产生有意义的优势。在这种情况下，双靶点策略可能会提供超越药理学协同作用的几项益处 [9]。在本综述中，我们不仅总结了这些双靶点调节剂的体外酶效力（IC??），还特别强调详细描述其体内药效学评估，包括给药途径、给药后行为/药效学效应的时间，以及通过特定生物标志物变化证明两个靶点同时结合的证据。

章节摘要

sEH 单靶点抑制剂

迄今为止，已经研究和开发了许多 sEH 抑制剂。其主要的构效关系（SAR）总结如下：（1）尾部经常用疏水基团取代，如芳香族、环状或金刚烷基团，这些基团可以占据疏水腔；（2）脲或酰胺基团作为重要的功能基团，与催化结合位点的 Asp335、Tyr383 和 Tyr466 形成氢键；（3）连接子区域可以组成

sEH 双功能分子

双靶点 sEH 配体通常使用连接、融合或合并的药理药效团策略开发。在连接设计中，两个相对独立的药效团通过间隔基连接，允许分子的每个部分保留与其各自靶点的相互作用。这种方法便于合理优化，但通常会增加分子量、亲脂性和构象柔性，这可能会损害溶解度、渗透性和口服暴露。在融合或

结论与展望

近年来，可溶性环氧水解酶（sEH）作为一种针对多种多因素疾病的治疗靶点引起了极大关注，包括高血压、癌症、血脂异常、炎症性和神经病理性疼痛以及神经退行性疾病 [115]。然而，目前尚未有 sEH 抑制剂获批用于临床。这种转化差距，加上这些疾病的多因素性质，刺激了对基于 sEH 的双靶点调节剂日益增长的兴趣。通过

缩写

缩写	全称
5-LOX	5-脂氧合酶
AA	花生四烯酸
ACh	乙酰胆碱
AChE	乙酰胆碱酯酶
AD	阿尔茨海默病
AKR1C3	醛酮还原酶家族 1 成员 C3
BBB	血脑屏障
BChE	丁酰胆碱酯酶
BKCa	大电导钙激活钾通道
BV-2	小鼠小胶质细胞 BV-2 细胞系
cAMP	环磷酸腺苷
CB1	大麻素受体 1 型
CB2	大麻素受体 2 型
cGMP	环磷酸鸟苷
CNS	中枢神经系统
COPD	慢性阻塞性肺疾病
COX

未引用参考文献

[5,6]

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。

CRediT 作者贡献声明

刘久雨：写作 – 初稿。赵东：形式分析。赵靖雅：资源。方琦：监督。付多：调查。张慧明：资金获取。鲍宇：写作 – 审核 & 编辑。

利益冲突声明

所有作者均已批准向期刊提交最终稿。作者声明不存在利益冲突。

致谢

辽宁省科学技术厅科学研究项目，辽宁省博士启动基金（编号 2025-BS-0838）和辽宁科技学院博士启动基金（项目编号 2505B09）。本研究还得到了辽宁省教育厅（编号 LJ212511430006）的支持。

刘久雨|赵东|赵靖雅|方琦|付多|张慧明|鲍宇