硫代乙内酰脲衍生物的合成、晶体结构、Hirshfeld 表面分析及 DFT 研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Crystal structure, Hirshfeld surface analysis, and DFT studies of Thiohydantoin derivatives

　　

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  合成了三种 (S)-5-(4-羟苄基)-2-硫酰咪唑啉 -4-酮 (3a-c)。
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  通过核磁共振 (NMR) 和单晶 X 射线衍射 (XRD) 确认了化合物 (3a-c) 的结构。
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  使用 DFT (B3LYP/6-311G(d,p)) 进行理论计算。
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  分析了化合物 (3a-c) 的 Hirshfeld 表面和相互作用能。

引言

硫代氢托因衍生物因其潜在的医学应用而被广泛研究。第二代抗癌药物如恩扎卢胺 (enzalutamide) 和阿帕卢胺 (apalutamide) 的开发带来了硫代氢托因研究的重要突破 [1]。它们的抗癌、抗利什曼原虫、抗病毒、抗菌和神经保护作用均已有充分报道 [[2], [3], [4]]。四氢异喹啉硫代氢托因衍生物被合成并评估了其对比卡鲁胺耐药细胞的细胞生长抑制以及 AR 核转位的能力，显示出与恩扎卢胺在 LNCaP 细胞增殖抑制和 AR 拮抗活性方面相当的能力 [3]。特别是 3-苄基 -5-异丙基 -5-苯基氢托因和 3-(4-氯苄基)-5-异丙基 -5-苯基氢托因在针对人结肠癌细胞系 (HCT-116) 测试时显示出强大的抗肿瘤潜力 [5]。

由于具有多样的生物功能，硫代氢托因作为一类有机化合物引起了相当大的关注。这些物质含有一个硫代氢托因核心，具有一个咪唑啉环，同时连接着硫羰基 (C=S) 和羰基 (C=O) 官能团。这种结构框架赋予了硫代氢托因独特的化学和生物特性，使其适用于各种生物医学应用 [[6], [7], [8], [9], [10]]。增强这些含硫杂环化合物生物活性的关键修饰涉及将氢托因环第二位上的氧原子替换为硫原子。

硫代氢托因的结构修饰导致了药代动力学特征改善和生物利用度提高的衍生物的发现，进一步增加了它们的药用潜力。因此，硫代氢托因衍生物有望作为有效的抗癌剂，其中一些显示出与 AKT1 的强相互作用，导致细胞凋亡和癌细胞活力下降。一种常见的方法是在硫代氢托因环的第 5 位引入各种取代基，这已被证明能显著增强这些化合物的抗癌特性 [7,8]。研究表明，5-取代 -2-硫代氢托因类似物对不同人类癌细胞系表现出广谱抗癌疗效。这项研究强调了硫代氢托因衍生物 (图 1) 的结构修饰及其结构特性的重要性。

在本研究中，(S)-5-(4-羟苄基)-2-硫酰咪唑啉 -4-酮衍生物 (3a-c) 是通过 L-酪氨酸和商用异氰酸酯缩合合成的。对映体纯的硫代氢托因由光学纯的α-氨基酸制备。使用 FT-IR、¹H NMR 和 ¹³C NMR 对这些化合物 (3a-c) 进行了表征。使用 Bruker D8 Quest 单晶 X 射线衍射仪记录了化合物 (3a-c) 的晶体结构。除了 DFT 和 Hirshfeld 表面分析等理论计算外，还预测了分子对接实验和 ADME 性质。此外，这些化合物的体外和体内抗癌特性将在未来进行研究。

章节摘要

通用

所有试剂和溶剂均购自 Sigma-Aldrich 公司，未进一步纯化直接使用。所有反应混合物均在 Merck 硅胶 60 F254 预涂铝板上通过薄层色谱 (TLC) 进行监测。¹H 和 ¹³C NMR 谱图使用 Bruker 400 MHz 核磁共振 (NMR) 仪器在 DMSO-d₆ 中记录。化学位移 (δ) 值以 ppm 为单位，使用四甲基硅烷作为内标。峰多重性表示如下：s，单峰；

化学

硫代氢托因是硫取代类似物。作为我们正在进行的研究的一部分，我们合成了一系列新型 (S)-5-(4-羟苄基)-3-芳基 -2-硫酰咪唑啉 -4-酮 (3a-c)。将 L-酪氨酸 (2 mmol)、二甲基甲酰胺 (DMF) 和水 (8:2) (10 mL) 中的三乙胺 (TEA) 以及芳基异硫氰酸酯 (2 mmol) 混合形成化合物 (3a-c) [20,21]。置于冰浴后，过滤沉淀物，用水冲洗并干燥，以所示产率生产出所需化合物

结论

使用 NMR 进行了新型 3-苯基 -2-硫酰咪唑啉 -4-酮衍生物 (3a–c) 的合成和详细表征，确认了推测的结构。化合物 3a-c, 分别在正交晶系、单斜晶系和正交晶系中结晶。经单晶 X 射线衍射验证，它们被分配到空间群 P2₁2₁2_1, P2₁/c, 和 P2₁2₁2₁。它们的晶体结构由分子间和分子内氢键稳定。DFT

竞争利益声明

Elancheran Ramakrishnan 报告与 Dhanalakshmi Srinivasan 大学存在包括雇佣在内的关系。作者声明他们没有任何已知的竞争经济利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。

CRediT 作者贡献声明

R. Elancheran：概念化、结晶、草稿准备、调查、方法、合成、结构阐明、验证、X 射线数据收集以及

补充数据

与化合物 3a-c 的 NMR 谱图相关的补充数据。化合物 3a-c 的晶体学数据已沉积在剑桥晶体学数据中心，CCDC 编号分别为 1532345、2492889 和 2492896。数据副本可向 CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK 申请免费获取 (传真：[phone] 或电子邮件：[e-mail])。

CRediT 作者贡献声明

R. Elancheran: 写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、可视化、验证、监督、软件、资源、方法、调查、形式分析、数据整理、概念化。V.L. Maruthanila: 写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、形式分析。R. Suresh: 形式分析、数据整理。K.K. Ilavenil: 写作 – 审阅与编辑、写作 – 初稿、形式分析。A. Bakya: 形式分析。A. Bhackiyalakshmi: 形式分析。K.R.

竞争利益声明

作者声明以下财务利益/个人关系，可被视为潜在竞争利益：

Elancheran Ramakrishnan 报告与 Dhanalakshmi Srinivasan 大学存在以下关系：雇佣。

致谢

作者感谢 Annamalai 大学化学系的 DST PURSE 第二阶段项目提供单晶 XRD 分析。作者感谢 Annamalai 大学化学系提供理论工作支持。

R. Elancheran|V.L. Maruthanila|R. Suresh|K.K. Ilavenil|A. Bakya|A. Bhackiyalakshmi|K.R. Athira