《Brain and Behavior》：CSF Tau and Amyloid Biomarkers in Cognitive Impairment Across the ALS–FTD Spectrum: A Systematic Narrative Review and Evidence Map
摘要
引言：认知障碍是肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）重要的非运动表现，尤其是在ALS-额颞叶痴呆（ALS-frontotemporal dementia, ALS–FTD）谱系中。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物可能反映非特异性神经退行性损伤、合并的阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）病理，或不同的认知表型。然而，现有证据仍然有限、零散且方法学上存在异质性。
方法：本系统性叙述性综述和半定量证据图谱根据PRISMA 2020建议进行。检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库，时间范围从建库至2026年5月。符合条件的观察性研究报告了ALS谱系人群中CSF tau蛋白、淀粉样蛋白或相关神经退行性生物标志物与认知结局之间的认知特异性关联。两名研究人员独立筛选研究、提取定量效应估计值，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale）评估偏倚风险。使用探索性的半定量证据编码框架总结研究间的一致性。
结果：四项观察性研究共包含638名ALS谱系参与者，符合纳入标准。总tau蛋白（total tau）和p-tau181与认知的关联最具可重复性。总tau蛋白与爱丁堡认知和行为ALS筛查量表（Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen, ECAS）总分（r = ?0.398, P < 0.001）及ALS特异性认知评分（r = ?0.403, P < 0.001）相关，而调整后的多中心分析显示p-tau181与ECAS总分（β = ?0.03, p = 0.006）和记忆表现（β = ?0.04, p = 0.003）存在关联。这两种生物标志物均获得++级证据图谱编码。淀粉样蛋白的发现更具异质性；较低的Aβ42/Aβ40比值与较差的记忆表现相关（β = 0.20, p = 0.044），但连续的淀粉样蛋白-认知关联在不同队列中未能一致复制（±级证据）。更广泛的CSF蛋白比值研究仍处于探索阶段。临床、认知、检测和分析方法的异质性排除了荟萃分析的可能性。
结论：现有证据虽然有限且异质性高，但提示总tau蛋白可能主要反映更广泛的神经退行性损伤，而p-tau181和Aβ42/Aβ40比值可能对特定的认知表型或可能的AD共病病理更具提示意义。在更大规模、标准化、纵向多中心研究确立其病理特异性、预测价值和临床效用之前，这些生物标志物应仅作为研究工具。
1 引言
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是上、下运动神经元的退行性变，导致无力、呼吸衰竭和死亡。历史上被视为纯运动神经元疾病，现在ALS被认为是一种多系统神经退行性疾病，具有显著的认知和行为受累。认知和行为障碍可能发生在一个从轻度执行功能障碍到ALS-额颞叶痴呆（ALS-frontotemporal dementia, ALS–FTD）的连续谱上，支持了ALS–FTD谱系障碍的概念。
ALS中的认知功能障碍在临床上很重要，因为它与较差的生存期、功能自主性受损、决策能力下降以及照护者负担增加相关。执行功能障碍、言语流畅性受损和语言异常是公认的ALS特异性认知缺陷中最常见的，而部分患者也可能出现记忆和视空间障碍。爱丁堡认知和行为ALS筛查量表（Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen, ECAS）和ALS认知行为筛查量表（ALS Cognitive Behavioral Screen, ALS–CBS）的开发旨在提高ALS认知和行为变化的检出率，同时减少运动障碍带来的混杂影响。
在神经病理学上，ALS–FTD谱系主要与反式激活反应性DNA结合蛋白43（transactive response DNA-binding protein 43, TDP-43）病理相关，该病理似乎以分期模式在运动区和运动外区域扩散。因此，β-淀粉样蛋白（amyloid-β）和tau蛋白异常不应被视为ALS病理生理学的定义性组成部分，其方式与在阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）中相同。在ALS中研究它们解决的是另一个问题：AD相关的生物标志物异常是否能识别合并的AD病理、反映伴随ALS的非特异性神经元损伤，或有助于对认知异质性的ALS人群进行生物学表型分型。AD相关生物标志物框架强调β-淀粉样蛋白和tau蛋白异常是阿尔茨海默病理的关键生物学标志物。在该框架内，这些生物标志物具有不同的生物学解释。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）Aβ42降低，或更具体地说，Aβ42/Aβ40比值降低，主要被解释为脑淀粉样蛋白失调/沉积的证据，而p-tau181与AD型tau病理的关系更密切。相比之下，总tau蛋白是神经元或轴突损伤的相对非特异性标志物，可能在没有原发性tau病理的神经退行性疾病中升高。因此，总tau蛋白的异常不应孤立地被解释为ALS中AD共病病理的证据。CSF生物标志物如总tau蛋白、p-tau181、Aβ42、Aβ40和Aβ42/Aβ40比值因此越来越多地在ALS队列中进行研究，以确定它们是否反映AD共病病理、更广泛的神经退行性损伤或不同的ALS认知表型。
这一区分尤其重要，因为认知表型本身可能为这些生物标志物的生物学意义提供线索。ALS相关额颞叶功能障碍的特征性累及执行、语言和言语流畅性领域，而不成比例的记忆障碍可能提示存在额外的非ALS病理。因此，淀粉样蛋白阳性谱，尤其是伴有p-tau181异常和记忆为主的障碍时，可能比孤立的总tau蛋白升高更能提示合并的AD型生物学。相反，总tau蛋白与广泛的ECAS损害之间的关联可能反映神经元损伤的总体负荷，而非特定的AD过程。这些解释仍是假设而非既定的诊断规则，需要在ALS的临床和认知背景下进行评估。
混合神经退行性变的概念因此在ALS研究中变得越来越重要。ALS、FTD和AD相关病理过程的重叠在认知受损的ALS亚组中可能尤为重要。APOE-E4携带、淀粉样蛋白失调和tau蛋白异常可能识别生物学上不同的ALS表型，这些表型对认知衰退或记忆为主的障碍的易感性增加。重要的是，这些发现并不意味着AD病理是ALS–FTD谱系认知障碍的主要原因。相反，它们提出了AD共病病理在部分患者中导致认知障碍的可能性，而其他患者的tau蛋白异常可能反映TDP-43相关或非特异性神经退行性损伤。第三种可能性是，CSF生物标志物的组合识别出具有不同认知易感性的ALS生物学亚型，即使在缺乏病理学证实的AD的情况下也是如此。理解这些机制很重要，因为认知障碍影响预后、照护者负担、临床决策和未来的治疗分层。
尽管兴趣日益增加，文献仍然存在异质性。研究在检测方法、认知亚组定义、认知评估工具和生物标志物报告方面差异很大。它们在所解决的生物学问题上也有所不同：一些研究检查常规AD相关的淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物，而另一些则评估与认知相关的更广泛的神经退行性或蛋白质组学特征。许多研究侧重于ALS与对照之间的诊断鉴别、生存或疾病进展，而非认知领域特异性的生物标志物关联。此外，一些研究报告了相关系数或回归分析，但没有可提取的亚组均值和标准差，限制了定量综合。这些差异使研究间的直接比较复杂化，并且重要的是，限制了观察到的生物标志物-认知关联能在多大程度上特异性地归因于AD共病病理，而非一般的神经退行性变或ALS相关的生物学异质性。
因此，本系统性叙述性综述和证据图谱旨在评估关于CSF tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物及其与ALS–FTD谱系认知障碍关联的现有证据。主要目标是确定现有证据是否能区分提示合并AD病理的生物标志物模式与那些更可能反映更广泛神经退行性损伤的模式，同时评估这些生物标志物是否有助于在ALS内进行认知异质性的表型分型。因此，研究人员主要将总tau蛋白视为非特异性神经元损伤的标志物，同时在可能的AD共病病理背景下更具体地解释p-tau181和Aβ42/Aβ40比值，而不假设异常值即确立AD为认知障碍的机制。本综述特别旨在识别生物标志物-领域模式，阐明tau蛋白和淀粉样蛋白标志物是否与认知表型或可能的AD共病病理相关，并定义目前限制荟萃分析和临床转化的方法学空白。
2 方法
2.1 研究设计与报告
本系统性综述根据系统综述和荟萃分析首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）2020声明进行。由于无法进行定量合并，本综述被设计为具有结构化证据图谱的系统性叙述性综述。综合围绕三种生物学解释进行组织：可能反映AD共病病理的生物标志物、代表更广泛或非特异性神经退行性损伤的生物标志物，以及可能有助于在ALS–FTD谱系中进行认知异质性表型分型的生物标志物模式。
2.2 纳入标准
符合条件的研究包括评估ALS或ALS–FTD谱系人群CSF tau蛋白、淀粉样蛋白或密切相关神经退行性生物标志物的观察性队列研究、横断面研究和病例对照研究。要纳入主要综合，研究必须报告CSF生物标志物与认知结局之间的认知特异性关联。这些结局包括ECAS总分、ECAS ALS特异性或ALS非特异性亚分、执行功能、语言、言语流畅性、记忆、视空间功能，或正式定义的ALS认知/行为表型。
关注的生物标志物包括总tau蛋白、p-tau181、Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40比值、Aβ42/p-tau181比值，以及直接与认知结局相关的更广泛CSF蛋白质组学标志物。当测量了这种特定的磷酸化tau蛋白种类时，术语标准化为p-tau181。
仅报告ALS与对照之间的诊断鉴别、生存、疾病进展、ALS与对照生物标志物差异，或没有认知领域特异性分析的生物标志物异常的研究被排除在主要综合之外。综述、社论、会议摘要、动物研究、病例报告和已撤稿的出版物被排除。评估相关生物标志物但不符合主要纳入标准的研究在补充的全文排除表中单独总结。
2.3 信息来源与检索策略
在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行了全面的文献检索，时间范围从建库至2026年5月。检索词包括“肌萎缩侧索硬化”、“ALS”、“额颞叶痴呆”、“认知障碍”、“ECAS”、“CSF”、“tau”、“磷酸化tau”、“β-淀粉样蛋白”、“Aβ42”和“生物标志物”的组合。在适当处应用了布尔运算符和数据库特定过滤器以最大化灵敏度。完整的检索策略见支持信息1。符合条件的研究和相关综述的参考文献列表也进行了人工筛选。
2.4 研究选择与数据提取
两名研究人员独立筛选标题和摘要以确定资格。随后使用预定义的纳入和排除标准独立审查可能相关文章的全文。分歧通过讨论和共识解决。
使用标准化表格进行数据提取，包括研究设计、国家、样本量、人口统计学特征、认知评估方法、评估的认知领域、CSF生物标志物、检测平台、主要认知相关发现、统计方法和定量数据的可用性。在可用的情况下，提取效应估计值，包括相关系数、回归系数、比值比、95%置信区间和P值。优先记录调整后的估计值，以及相应模型中包含的协变量。未调整的相关性分析被保留，但与多变量调整结果明确区分。在报告时记录相关的潜在混杂因素，包括年龄、病程、ALS严重程度、APOE基因型和遗传特征。
2.5 偏倚风险评估
使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale）评估观察性研究的方法学质量，并对横断面设计进行了适当调整。评估领域包括参与者选择、研究组的可比性和结局评估。特别关注认知亚组定义、生物标志物检测方法、混杂因素调整和统计报告。偏倚风险评估见图S1。
偏倚风险发现被纳入解释，而非单独考虑。来自前瞻性或多中心队列、标准化认知评估、充分表征人群以及调整了相关混杂因素的分析的发现被赋予更大权重。来自回顾性队列、小型生物标志物亚组或主要未调整相关性分析的发现被更谨慎地解释。
2.6 证据图谱与数据综合
进行了定性叙述综合和半定量结构化证据图谱。考虑了荟萃分析，但由于临床、方法学和统计学上的显著异质性而未进行。主要来源包括认知亚组定义、ECAS阈值、生物标志物检测平台、亚组数据可用性、统计方法和协变量调整的差异。
异质性在四个领域进行检查：临床异质性，包括年龄、ALS表型、病程、遗传背景和APOE状态；认知异质性，包括不同的认知分类和领域特异性结局；生物标志物异质性，包括检测平台、分析物定义、生物标志物比值和缺乏统一的阈值；以及分析异质性，包括相关性分析与回归分析的差异以及混杂因素调整的差异。在确定看似相似的发现是代表生物学一致性还是可能反映方法学变异或混杂时，考虑了这些因素。
几项研究报告了相关性或回归估计值，但没有可提取的亚组均值和标准差，而另一些则评估了更广泛的蛋白质组学特征，而非常规tau蛋白或淀粉样蛋白生物标志物。因此，合并这些异质性数据可能产生误导性的汇总估计值。
对于每个生物标志物-认知领域关联，总结了贡献研究的数量、效应方向、统计学显著性、可用效应估计值、方法学质量和冲突发现的存在。证据一致性使用探索性量表编码：“+++”表示在至少两项研究中重复的、方向一致的关联，并得到方法学更强研究的支持，且无重大冲突证据；“++”表示至少两项研究的一致发现，但存在重要的方法学局限性；“+”表示由单项研究支持的信号；“±”表示不一致或冲突的发现；“0”表示未证明有显著关联。该编码系统仅用作透明的证据图谱辅助工具，并非经过验证的证据确定性框架。
研究根据生物标志物类别、认知领域、关联方向和大小、研究间一致性以及方法学稳健性进行综合。常规tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物与更广泛的探索性蛋白质组学标志物分开考虑，以避免暗示等效的生物学特异性。
3 结果
3.1 研究选择与特征
数据库检索从PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中识别出612条记录。去除115条重复后，497条记录进行了标题和摘要筛选，其中463条被排除。34篇全文文章进行了资格评估，四项研究最终满足定性综合和结构化证据图谱的纳入标准。研究选择过程见图1。评估tau蛋白、淀粉样蛋白或相关神经退行性生物标志物但没有认知领域特异性CSF生物标志物关联的研究被排除在主要综合之外，并在表S1中总结。
四项纳入研究发表于2024年至2026年之间，包括来自德国、意大利和瑞典的观察性队列。ECAS是所有研究的主要认知评估工具。三项研究直接评估了常规CSF淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物，而?ijerstedt等人调查了更广泛的神经退行性相关CSF蛋白和蛋白比值面板。队列组成、生物标志物可用性、检测方法、认知分类、统计分析和混杂因素调整方面存在相当大的差异。这些特征在表1中总结。
3.2 生物标志物-认知模式
在常规生物标志物研究中，tau蛋白相关指标显示出与认知表现最可重复的关联，但证据并非完全一致。最一致的信号涉及总tau蛋白和p-tau181，在两个独立队列中得到重复，并且p-tau181得到调整后多中心分析的更强支持。然而，Maranzano等人报告的tau蛋白关联在调整Aβ40后减弱，表明tau蛋白相关发现在各队列中不应被解释为普遍独立。
淀粉样蛋白相关发现更具异质性。Aβ42/Aβ40比值显示出与记忆为主的认知障碍和APOE-ε4相关表型最清晰的关系，而非广泛的ECAS损害。单个Aβ42和Aβ40浓度在一个队列中显示出与几个认知领域的关联，但在另一个队列中没有显著关联。这种不一致性降低了对单个淀粉样蛋白种类作为ALS相关认知功能障碍一般标志物的信心，并提示淀粉样蛋白比值异常在可能的AD共病病理背景下解释时可能更具信息量。
?ijerstedt等人的蛋白质组学发现提供了补充证据，表明CSF蛋白的组合或比值可能捕获ALS中的认知异质性。然而，由于该研究未主要评估常规AD生物标志物，其发现被视为更广泛生物学表型分型的支持性证据，而非淀粉样蛋白或tau蛋白相关关联的直接确认。
研究间一致性、代表性定量估计值、方法学稳健性和冲突发现因此被整合到表2中呈现的结构化证据图谱中。
3.3 方法学异质性与偏倚风险
在四个相互关联的领域发现了显著的异质性。临床异质性包括年龄分布、ALS表型、病程、APOE状态和生物标志物可用性的差异。认知异质性源于ECAS分类、领域定义和认知障碍定义方法的差异。生物标志物异质性反映了分析物、检测平台、生物标志物比值和缺乏统一阈值的差异，而分析异质性包括未调整的相关性、多变量回归、惩罚建模和对潜在混杂因素的可变调整。这些差异阻止了计算有意义的共同效应估计值，并支持不进行荟萃分析的决定。
偏倚风险总体为中等，但被直接纳入证据解释，而非作为孤立的质量评分处理。来自前瞻性或多中心队列、标准化认知评估和调整统计模型的发现被赋予更大的解释权重，而回顾性分析、小型生物标志物亚组和主要未调整的相关性被认为稳健性较差。因此，证据图谱分类反映了研究间一致性和方法学质量，而非仅仅是统计学显著发现的数量。
图2总结了证据图谱中识别的主要生物标志物-认知模式。该图代表定性的跨研究模式，不应被解释为显示比较效应大小、因果关系或正式的证据确定性。
4 讨论
本系统性叙述性综述和证据图谱总结了关于ALS–FTD谱系认知障碍中CSF tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物的新兴证据。由于仅识别出四项符合条件的观察性研究且异质性显著，主要贡献是对生物标志物-认知模式的结构化解释，而非合并估计值。证据表明单个生物标志物具有不同的生物学意义。总tau蛋白似乎更符合非特异性神经元或轴突损伤，而p-tau181和Aβ42/Aβ40比值可能对可能的合并AD病理更具信息量。这些解释并非相互排斥，且必须锚定于TDP-43作为ALS–FTD谱系基础的主要蛋白质病变。
在所研究的生物标志物中，tau蛋白相关指标显示出与认知表现最可重复的关联，尽管证据既不统一也不足以确立因果关系。Kasper等人证明了CSF tau蛋白生物标志物与多个领域较差的ECAS表现之间的关联，而W?lfel等人独立报告了总tau蛋白、p-tau181与ECAS评分之间的负相关关系。然而，置信度因研究设计而异。Kasper等人提供了更强的证据，因为它来自前瞻性多中心队列，使用了标准化认知表型分型，并纳入了多变量分析。W?lfel等人是回顾性的，CSF亚组较小，主要依赖未调整的相关性，使残余混杂更可能。Maranzano等人增加了谨慎性，因为总tau蛋白和p-tau181与言语流畅性的初始关联在调整Aβ40后减弱。
总tau蛋白的生物学解释需要特别谨慎。ALS主要以TDP-43病理为特征，而非原发性tau蛋白病。CSF总tau蛋白升高可在几种神经系统疾病中作为神经元损伤和轴突退化的结果发生，因此不能孤立地被视为AD共病病理的证据。其与广泛ECAS损害的关联可能反而反映神经退行性变的总体负荷或解剖范围。这一解释与先前的ALS生物标志物研究一致，其中CSF tau蛋白被评估为独立于临床明显AD的诊断或预后标志物。因此，总tau蛋白可能最好被视为ALS–FTD谱系内神经退行性变强度的标志物，而非疾病特异性信号。
p-tau181需要不同但仍谨慎的解释。在AD生物标志物框架内，磷酸化tau蛋白与AD型tau病理的关系比总tau蛋白更密切。p-tau181与ALS中整体和领域特异性认知表现的关联因此提出了AD相关过程在部分患者中导致认知障碍的可能性。然而，ALS中的p-tau181异常不应自动等同于临床上有意义的AD共病病理。Kasper等人的发现尤其具有信息量，因为生物标志物关联与将区域TDP-43病理与认知功能障碍联系起来的神经病理学证据共存。这支持了一个模型，其中AD相关生物学可能改变某些个体的认知表型，而TDP-43相关神经退行性变仍然是ALS相关认知障碍的核心。
淀粉样蛋白相关发现跨研究的一致性较低。最清晰的信号涉及Aβ42/Aβ40比值和记忆为主的障碍，而非广泛的执行或语言功能障碍。Maranzano等人发现较低的Aβ42/Aβ40比值与较差的记忆表现和APOE-ε4携带相关。Kasper等人也观察到认知受损的ALS和ALS–FTD亚组中淀粉样蛋白相关比值较低，尽管调整分析中连续淀粉样蛋白指标并未独立预测ECAS表现。这一区分很重要，因为异常的淀粉样蛋白谱可能定义一个生物学亚组，而不一定与整体认知严重程度呈线性关系。
结合降低的Aβ42/Aβ40、异常的p-tau181、年龄较大、APOE-ε4携带和不成比例的记忆障碍的谱，将比孤立的总tau蛋白升高更符合可能的合并AD生物学。即使这样的谱也应保持提示性而非诊断性，因为纳入的研究并未在所有参与者中系统地使用淀粉样蛋白或tau蛋白成像或神经病理学来确认AD病理。单个Aβ42和Aβ40浓度在队列间也不一致：Maranzano等人报告了与几个ECAS领域的关联，而W?lfel等人发现没有显著的认知关系。这些冲突的发现反对使用单个淀粉样蛋白种类作为ALS相关认知障碍的一般标志物。
因此，现有数据反对将AD的A/T模型直接转移到ALS。淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物可能识别具有合并AD型生物学的患者，或帮助将他们与认知功能障碍反映额颞叶网络退化或更广泛神经元损伤的患者区分开来。这些类别尚未被确立为生物学上离散的，混合机制很可能存在。
?ijerstedt等人的研究通过提示CSF蛋白的组合或比值可能比单一分析物更有效地捕获认知异质性，扩展了这一概念。然而，其探索性蛋白质组学设计、小样本量和缺乏外部验证意味着它不应被视为常规tau蛋白或淀粉样蛋白发现的直接确认。相反，它支持了多维生物标志物谱最终可能比孤立标志物更能表征ALS认知表型的假设。
这些发现也应在更广泛的ALS生物标志物格局中考虑。基于神经丝蛋白的指标是已确立的神经轴突损伤、疾病活动性和预后标志物，而CSF tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物并非ALS认知的常规检测。它们的潜在价值因此是互补的。神经丝蛋白可能反映神经轴突退化，而tau蛋白和淀粉样蛋白谱可能增加关于认知表型或伴随神经退行性病理的信息。这些生物标志物是否提供超出神经丝蛋白、遗传学、影像学和标准化认知评估的临床意义信息仍属未知。
4.1 方法学异质性与批判性评价
方法学异质性对于解释研究间的不一致性至关重要。首先，CSF测量方法差异很大，从自动化淀粉样蛋白/tau蛋白免疫测定到常规临床测定和多重抗体为基础的蛋白质组学平台。分析灵敏度、校准、分析前处理、实验室参考范围和生物标志物阈值的差异可能产生测量浓度的系统性变异。因此，绝对值不能假定在不同队列间直接可比。
其次，认知分类未标准化。尽管所有纳入研究都使用了ECAS，但研究人员在损害阈值、年龄和教育调整常模的使用、ALS特异性和ALS非特异性领域的细分以及ALS认知表型的分类方面存在差异。这些差异可能改变被分类为受损参与者的比例，并可能稀释或夸大生物标志物关联。这对于记忆尤其相关，记忆可能提示与ALS中更常强调的执行、语言和流畅性缺陷不同的生物学过程。
第三，分析方法差异很大。W?lfel等人主要报告未调整的相关性，而Kasper等人使用多变量模型，Maranzano等人纳入了相关协变量。未能调整年龄可能混淆关联，因为认知和AD相关生物标志物都随年龄变化。同样，未能调整APOE基因型可能高估淀粉样蛋白-认知关系，如果APOE-ε4同时影响淀粉样蛋白生物学和认知易感性。病程、ALS严重程度、教育、营养状况和遗传背景是额外的潜在混杂因素。
第四，队列组成在地理和临床上有所不同。参与者来自德国、意大利和瑞典，可能在转诊途径、人口统计学、遗传学、ALS表型和APOE分布方面存在差异。几项研究的生物标志物亚组也小于其母队列，如果接受腰椎穿刺的个体与没有CSF数据的个体系统性不同，则可能产生选择偏倚。大多数生物标志物-认知关系是横断面的，意味着无法确定时间方向。生物标志物异常可能先于认知衰退，作为更广泛神经退行性变的结果出现，或仅仅与认知障碍共存。
这些局限性解释了为什么定量合并是不合适的。更重要的是，异质性确定了未来研究必须标准化的方法学特征。证据基础因此应被解释为一个新兴的层级，而非四项同等权重的研究。Kasper等人因其多中心设计、调整分析和生物标志物与神经病理学信息的整合而提供最强的总体证据，尽管相关的CSF-认知分析在很大程度上仍是横断面的。Maranzano等人贡献了关于APOE-ε4、淀粉样蛋白生物学和记忆表型的重要证据，但只有一部分有CSF测量。W?lfel等人提供了tau蛋白-ECAS关系的独立重复，但受限于回顾性设计和未调整分析。?ijerstedt等人将框架扩展到多分析物表型分型，但仍处于假设生成阶段。
4.2 临床意义
在临床上，可靠的生物标志物可以改善预后判断、患者分层和混合神经退行性病理的识别。未来的应用可能是区分常规ALS–FTD谱系功能障碍与考虑合并AD病理的记忆为主表型。这些生物标志物应保持为研究工具，因为纳入的研究均未确立经过验证的临床截止值或证明临床效用。
4.3 对未来研究的启示
未来的研究应优先考虑有足够把握度、前瞻性、多中心纵向队列，并进行系列认知和生物标志物测量。认知表型分型应遵循统一的ALS–FTD谱系标准，并使用经过验证的、针对年龄和教育调整的语言特异性ECAS常模。应报告领域特异性结局，包括执行功能、语言、言语流畅性、记忆、视空间表现、ECAS ALS特异性和ALS非特异性评分，以及整体认知分类。
CSF采集、储存、分析前处理、检测平台和生物标志物截止值应在各中心标准化。淀粉样蛋白分析应常规调整年龄和APOE基因型，而评估ALS相关认知异质性的模型也应考虑病程、ALSFRS-R、起病部位、教育、营养状况和相关的ALS相关遗传变异（如可用）。应报告完整的调整效应估计值和置信区间，以允许未来的定量综合。
纵向研究应确定基线或变化的生物标志物谱是否能预测随后的认知衰退，而不仅仅是与同时期的ECAS表现相关。tau蛋白和淀粉样蛋白指标应与神经丝蛋白、血浆生物标志物、影像学和遗传数据一起评估。在可行的情况下，淀粉样蛋白和tau蛋白正电子发射断层扫描（PET）或神经病理学确认应区分真正的AD共病病理与非特异性生物标志物异常。与TDP-43标志物的整合对于定义ALS特异性和AD相关机制的相对贡献将很重要。有前景的多分析物特征应在声称临床效用之前进行外部验证。
4.4 优势与局限性
本综述有几个优势，包括系统性检索策略、认知特异性纳入标准、定量效应估计值的提取、偏倚风险评估和结构化证据图谱。将常规AD相关生物标志物与更广泛的蛋白质组学标志物分开，并将方法学质量纳入解释，降低了将生物学上不同的发现视为等同的风险。然而，结论受到符合条件的研究数量少、观察性设计、异质的分析方法、小型CSF亚组和主要横断面分析的限制。无法有意义地评估发表偏倚，也不能排除选择性报告。因此，证据图谱应被视为假设生成，而非临床实施的基础。
5 结论
现有证据虽然有限且异质性高，但与CSF tau蛋白和淀粉样蛋白生物标志物可能反映ALS–FTD谱系认知功能障碍不同方面的假设一致。总tau蛋白似乎更可能与更广泛的神经退行性损伤相关，而p-tau181和Aβ42/Aβ40比值可能对可能的合并AD型生物学更具信息量，尤其是在记忆为主的表型中。目前的发现并未确立AD共病病理为ALS认知障碍的一般解释，TDP-43相关神经退行性变仍然是核心。需要更大规模的标准化纵向研究来确立病理特异性、预测有效性、增量价值和临床效用，然后这些生物标志物才能进入常规ALS认知评估。
