《Ibrain》：Serotonin neuromicrobiology: Psychobiotic modulation of the gut–brain axis for mental health
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心理健康障碍发病率的上升增加了人们对超越药理学干预的新型天然治疗方法的兴趣。心理益生菌（psychobiotics）是一种能够带来心理健康益处的活体微生物，已成为一种针对肠脑轴（gut-brain axis, GBA）的有前景的干预手段。来自临床前研究的证据表
心理健康障碍发病率的上升增加了人们对超越药理学干预的新型天然治疗方法的兴趣。心理益生菌（psychobiotics）是一种能够带来心理健康益处的活体微生物，已成为一种针对肠脑轴（gut-brain axis, GBA）的有前景的干预手段。来自临床前研究的证据表明，心理益生菌可以通过调节促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokines）和增强脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达来恢复神经递质的平衡。然而，仍存在重大挑战，包括临床研究数量有限、最佳剂量的确定，以及对特定心理益生菌菌株的长期益处及其在食品基质中的应用的理解不足。本综述重点介绍了近期研究结果，以阐明心理益生菌在色氨酸（tryptophan, Trp）代谢中的作用及其促进血清素（serotonin, 5-HT）合成的角色，从而提出一个微生物驱动血清素的机制框架。虽然血清素生物合成的真核途径已有明确定义，但细菌参与这一合成的具体机制尚不明确；阐明这种代谢联系至关重要。除了机制之外，本综述还评估了心理益生菌与食品基质之间的协同作用，以展示克服当前干预措施局限性的治疗方法。
1 引言
全球超过十亿人患有精神和成瘾性疾病，占全球疾病负担的7%，且随年龄增长而增加。抑郁症和焦虑症是最普遍的障碍，分别影响3.32亿和3.59亿人。精神障碍目前占全球残疾生活年数的15.6%，是导致残疾的主要原因。尽管有新型药物治疗，但当前的生物学疗法未能充分解决问题，且在控制慢性疾病方面存在困难。大量研究证实，饮食质量与心理健康障碍风险相关，突显了营养精神病学在应对全球精神疾病负担中的重要性。新兴证据表明，促炎细胞因子可能干扰5-羟色胺（5-HT）再摄取，但需要进一步研究来阐明其临床意义。
肠道微生物组（gut microbiome, GM）和微生物失调通过肠脑轴（GBA）导致常见的心理健康和神经认知障碍。GM塑造中枢神经系统（central nervous system, CNS），通过调节神经递质、减少神经炎症和维持屏障完整性来影响心理健康。压力会诱导过度的皮质酮和促肾上腺皮质激素释放，并扰乱肾上腺轴功能。此外，促炎细胞因子降低血清素水平，导致焦虑和抑郁等心理障碍。由于摄入心理益生菌而引起的GM变化会导致多种改变，包括通过影响个体的认知、情绪和行为反应而产生的神经、内分泌和免疫反应。
血清素（5-HT）是胃肠道、外周和神经元系统中最有效的信号分子之一，在调节能量代谢中发挥关键作用。近期研究表明，GM与5-HT代谢之间存在复杂的相互作用，肠道细菌在产生5-HT中扮演重要角色。鉴于对支持心理健康的日益关注，通过摄入心理益生菌可能成为治疗神经功能障碍的有效方法。
2 肠脑轴：微生物组对神经化学的影响
肠脑轴（GBA）是指连接消化系统和大脑的复杂双向通讯网络，影响肠道及心理和神经系统健康。GM通过影响关键神经递质的产生和调节来塑造神经化学。GM产生的代谢产物和前体，如短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）、组胺、色氨酸（Trp）和酪氨酸，被用于通过相互作用产生神经递质。GM代谢为色氨酸代谢提供前体，这是GBA的核心要素，也是GM促成重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）发展的主要途径。GM由数万亿微生物组成，有可能影响宿主生理，并在调节肠道健康、神经化学和免疫调节功能中发挥核心作用。GM通过神经、免疫、代谢和内分泌途径经由神经系统影响大脑，并受到诸如5-HT等神经递质的影响。
微生物产生的代谢物塑造神经化学通路，并在调节行为、认知和情绪功能中发挥作用。SCFAs显著影响血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）、免疫细胞信号传导和神经递质合成。促炎细胞因子的增加会增加BBB的通透性，由于血清素水平下降而导致精神疾病。约90-95%的5-HT在胃肠道中主要由肠道内壁的肠嗜铬细胞（enterochromaffin, EC）合成，其余5-10%由血清素能神经元产生。近期研究表明，微生物组可通过调节参与5-HT合成基因的表达来影响宿主5-HT水平。这种宿主-微生物相互作用可以改变大脑中的5-HT水平。
3 心理益生菌：微生物的心灵塑造者
心理益生菌（psychobiotics）是一类专门的益生菌——即当摄入足够量时能给宿主带来健康益处的活体微生物，特别是通过改善心理健康方面。心理益生菌可以合成或调节神经活性物质，如GABA和血清素，并通过肠脑轴影响宿主的神经、内分泌和免疫功能。心理益生菌通过刺激迷走神经或通过神经内分泌机制靶向大脑。特定的心理益生菌菌株可以合成或调节多种神经活性化合物，包括神经递质前体和神经递质样分子，以及生物胺、氨基酸和SCFAs。心理益生菌还释放细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），这些囊泡在胃肠道中被吸收并穿过BBB，将内容物运输到大脑，以增加神经营养分子的表达，改善血清素能神经传递，并为星形胶质细胞提供糖酵解酶，通过调节表观遗传因子促进神经保护机制。
每日摄入益生菌可调节宿主对病原微生物群的免疫平衡。所食用的食物含有益生元、生物活性物质和其他营养成分，可刺激有益微生物的生长，并被GM发酵转化为神经调节代谢物，影响宿主免疫系统。GM作为个性化的多药系统，其排泄或结合的生物活性代谢物可能进入体循环并影响所有器官，包括大脑。微生物细胞拥有微生物相关分子模式（microbial-associated molecular patterns, MAMPs），使其能够与ENS和先天免疫系统进行通讯。SCFA在免疫调节中发挥关键作用，通过激活G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）活性来减轻炎症。GM将Trp代谢为各种吲哚衍生物和犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）代谢物，其中许多具有神经活性和免疫调节特性。
4 理解血清素和色氨酸：在大脑和身体中的关键功能
5-HT是Trp的代谢产物，在肠道中是至关重要的信号分子，调节胃肠道功能。体内的5-HT来源于肠道，由EC细胞合成、储存和释放。膳食中的L-Trp被EC细胞利用，首先通过色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1, TPH1）转化为5-羟基色氨酸（5-HTP），然后通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC）转化为5-HT。5-HT的产生受整个脑肠轴的Trp可用性调节。实验研究表明，补充特定乳酸杆菌菌株可以改善慢性应激，恢复海马体中的5-HT和去甲肾上腺素水平，这可能归因于免疫反应和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴调节导致的Trp可用性增加。其他研究也发现，补充益生菌菌株可以延缓年龄相关的认知衰退，缓解焦虑和抑郁样行为，并调节海马体的多巴胺能代谢。总体而言，证据表明心理益生菌能显著减少抑郁障碍并对5-HT和Trp产生影响。一些使用乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB）、双歧杆菌菌株或多菌株的临床试验显示，能减少抑郁和焦虑样行为。临床前和临床研究均证明，无论是单一还是多菌株的益生菌，如LAB或双歧杆菌，当通过食物或补充剂摄入时，都能减少抑郁和焦虑，并影响神经递质（如血清素）的产生。
5 肠道中的血清素和色氨酸代谢途径
在细胞水平上，血清素由必需氨基酸Trp合成，经过氧化生成5-HTP，这需要限速酶色氨酸羟化酶，以及芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用。Trp代谢不仅限于细胞水平；肠道微生物群也能代谢Trp，影响宿主5-HT合成和血清素能信号传导。微生物在5-HT生产中的贡献具有显著优势，例如持续生产和短生产周期。
5.1 犬尿氨酸途径
Trp代谢沿5-HT轴和犬尿氨酸（Kyn）轴两条轴线进行。Kyn途径分解约99%未用于蛋白质生产的Trp。该途径包含神经活性代谢物，包括Kyn、犬尿喹啉酸、邻氨基苯甲酸和喹啉酸，它们与神经系统疾病有关。该途径可由肠道微生物群诱导，间接影响血清素能和谷氨酸能通路。
5.2 吲哚途径
大约5%的膳食Trp通过吲哚途径代谢，该途径整合了宿主酶和肠道微生物群。大肠中的微生物群酶——色氨酸酶，将Trp转化为吲哚及其副产物。该途径的主要代谢物包括吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）、吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醛、吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid, ILA）、吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）、吲哚丙烯酸、色胺和粪臭素。吲哚及其衍生物通过由芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）介导的各种细胞活动调节炎症、CNS和自身免疫反应。
5.3 肠嗜铬细胞中的血清素生物合成途径
EC细胞产生体内大部分5-HT浓度。EC细胞通过刺激依赖性机制产生95%的全身5-HT。GM通过与宿主肠道保持共生关系来影响5-HT合成，以执行各种生物学功能。5-HT主要通过存在于EC细胞中的限速酶TPH1从Trp合成，用于通过GBA调节信号传导，而TPH2存在于血清素能神经元中。宿主和微生物群通过GBA对5-HT的双向通讯调节取决于Trp的可用性，以及像乳杆菌属、肠球菌属、梭菌属、葡萄球菌属和假单胞菌属这样的肠道细菌，它们直接或间接地调节宿主5-HT水平。
5.4 短链脂肪酸信号通路
GM在代谢各种营养物质和副产品（如通过发酵复杂非消化性多糖产生的SCFA）中起着至关重要的作用。GM产生的SCFA促进EC细胞产生血清素。微生物群衍生的SCFA还通过调节血清素转运体（serotonin transporter, SERT）和各种5-HT受体（如5-HT1A、5-HT2B和5-HT7）的功能和表达来调节血清素能系统，从而控制细胞外5-HT的可用性。
5.5 免疫调节通路
5-HT作为一种神经递质和有效的免疫调节分子发挥作用，作用于神经和免疫信号系统的交汇点。促炎细胞因子将Trp代谢从5-HT合成转向Kyn途径，并激活HPA轴。心理益生菌通过在5-HT和Kyn代谢之间恢复平衡，减少神经炎症，从而支持心理健康结果。心理益生菌通过诱导强效的抗炎反应发挥其对心理健康的益处，减少促炎细胞因子的产生，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）的激活，从而保留用于5-HT合成的Trp可用性。心理益生菌调节各种免疫细胞的分化和功能，从而将平衡从促炎转向抗炎，恢复肠道完整性，产生有益的代谢物如SCFAs和吲哚衍生物，并通过合成TPH1酶和调节迷走神经及HPA轴信号来直接上调5-HT。
6 发酵食品中微生物来源的血清素及其对心理健康的影响
心理益生菌代表了心理健康障碍的新兴治疗前沿。研究表明，某些肠道微生物可以在体外通过5-HTP的脱羧作用合成5-HT，提高粪便5-HT水平、结肠神经元密度和5-HT免疫反应性神经元，并维持ENS，进而控制肠道蠕动。GM产生的SCFAs显著影响5-HT的产生。对于帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病，心理益生菌的应用显示出潜力。发酵食品提供了一种经济实惠的饮食干预手段，包含有益微生物和具有神经活性潜力的生物活性分子。越来越多的研究关注发酵食品影响下的血清素分泌，因为5-HT的生物合成导致吲哚和Kyn等神经活性代谢物的产生。一项针对重度抑郁障碍患者的双盲随机安慰剂对照临床试验显示，益生菌组减少了Kyn通路活性，降低了贝克抑郁量表评分，并通过调节Trp代谢使5-HT合成正常化，从而改善了MDD症状。
7 未来展望、挑战与研究局限性
神经递质失衡一直是心理健康障碍的主要原因。焦虑和抑郁都与突触间隙中5-HT的失调有关。心理益生菌的干预可以逆转对应激激素的反应。然而，尽管心理益生菌有前景广阔的临床前证据，但仍存在一些重大差距。首要挑战是益生菌在体内的工作方式差异很大。外周产生的5-HT和Trp如何穿过BBB影响CNS的关键机制尚不清楚。缺乏标准化的剂量、疗程和潜在的依赖性，关于长期效果的研究也不足。许多研究表明，从食物源分离的细菌具有产生神经递质及其相关代谢物的能力。尽管在细菌中鉴定了编码芳香族氨基酸羟化酶和脱羧酶的基因，但大多数食物细菌尚未检测到直接的5-HT产生。心理益生菌被视为独特适用于治疗多模式综合征，并且可以作为无胃部不适的替代方案，但未来的研究应探究心理益生菌是否通过抑制Kyn途径的分解来增加可利用的Trp。目前的临床证据仍然有限，关于5-HT调节用于心理健康支持的临床结果不一致且不充分。因此，需要进行大规模、标准化、长期的临床试验来确定心理益生菌在5-HT调节和心理健康支持中的确切作用。
8 结论
5-HT影响多种生理过程，如肠道蠕动、炎症、睡眠、食欲甚至ENS内的神经发生。5-HT水平失衡会导致神经和精神疾病。心理益生菌是通过调节肠道神经递质平衡和GBA来增强心理和整体健康的一种新兴且有前景的方法。心理益生菌支持5-HT通路的主要机制是调节其前体Trp的代谢。将心理益生菌应用于功能性食品中，通过调节GM来增强5-HT的产生，具有作为安全替代方案的潜力。发酵食品富含益生菌微生物群，是递送调节神经递质平衡的心理益生菌的理想候选载体。然而，该领域仍在发展中，仍需解决若干空白。尽管临床前研究显示出令人鼓舞的结果，但仍需更严格的临床试验来确认特定心理益生菌菌株在人体中的有效性、最佳剂量和长期益处。尽管如此，心理益生菌代表了一条令人鼓舞的综合心理健康治疗途径，通过肠道微生物群的力量，提供了一种新颖的、基于饮食的策略来支持神经和免疫健康。
