《iLABMED》：Redefining Fatty Liver Disease: How Updated Nomenclature Reshapes Clinical Laboratory Diagnostics
脂肪性肝病的命名经历了实质性演变，从非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)过渡到代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，并最近发展至代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)。这一更新的命名推动了实验室诊断策略的根本性转变。诊断框架已逐步从依赖排除性标准转向以代谢和炎症生物标志物为核心的多维整合方法。本综述旨在阐明NAFLD、MAFLD与MASLD在诊断标准、流行病学特征、与胰岛素抵抗相关的潜在致病机制、无创影像学评估及关键实验室指标方面的异同。
1 引言
脂肪性肝病是全球最常见的慢性肝脏疾病之一，已成为重大公共卫生问题。鉴于肥胖、2型糖尿病及代谢综合征其他组分的全球流行，其发病率持续上升[1]。部分患者可能进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(原称非酒精性脂肪性肝炎[NASH])、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。随着证据的积累，学术界对脂肪性肝病的认识在术语上发生了显著演变，从非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)过渡到代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)，近期又发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)[2]。这一命名转变反映了一个重要的概念更新：从基于排除饮酒的定义转向强调潜在代谢功能障碍的定义。它代表了对疾病机制认识的提升，实现了从被动、基于排除的诊断向主动、以代谢健康为核心的识别驱动框架的范式转变[3]。
命名的演变对实验室诊断提出了新的要求与挑战[4]。NAFLD的诊断依赖于排除其他病因的肝脏疾病。相比之下，MAFLD与MASLD的引入推动了向主动识别代谢功能障碍以建立诊断的模式的根本转变。这一转变促使实验室诊断框架从传统的肝功能检测和影像学标志物扩展至涵盖脂质代谢、胰岛素抵抗(IR)、炎症反应、氧化应激等多维参数的综合评估体系[5]。特别是，通过明确心血管代谢危险因素和饮酒阈值，MASLD的精细化诊断标准进一步增强了实验室检测在疾病亚型分型、风险分层和治疗监测中的作用[6]。
结合脂肪性肝病命名的演变，实验室诊断策略的进步在促进早期筛查、精准诊断和个体化干预方面发挥着关键作用。本综述审视了脂肪性肝病命名体系的转变，具体探讨了NAFLD、MAFLD和MASLD相关的诊断标准、流行病学特征、IR驱动的致病机制及关键实验室指标。此外，还探讨了实验室诊断方法的相应重构并展望了未来发展方向，旨在为临床实验室实践和创新诊断试剂的开发提供理论基础和实践指导。
2 文献检索策略
为确保全面而系统的分析，研究人员检索了PubMed和Web of Science数据库，检索时间截至2026年1月。检索策略结合了“脂肪性肝病”、“NAFLD”、“MAFLD”、“MASLD”、“实验室诊断”、“生物标志物”、“IR”和“无创检测”等关键术语。文章根据其与命名演变、诊断标准和实验室评估的相关性进行筛选。优先纳入高影响力的原创研究、共识指南和权威综述。
3 重新定义脂肪性肝病：从NAFLD到MASLD
3.1 NAFLD：诊断挑战与局限性
脂肪性肝病的最早描述可追溯至1836年，由Addison提出。1980年，Ludwig及其同事在梅奥诊所对20例无明显临床意义饮酒但具有类似酒精性肝炎组织学特征(包括脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和Mallory小体)的患者进行了描述，将其界定为一种独特的临床病理综合征。他们引入NASH这一术语来描述该疾病实体，确立了进行性肝脏炎症和损伤可独立于饮酒发生的观点。在此基础上，Schaffner和Thaler于1986年提出更广泛的NAFLD概念，将其定义为涵盖单纯性脂肪变性及可能进展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌的病理变化的疾病谱[7, 8]。这一方法确立了NAFLD作为一个独立疾病实体的地位。
NAFLD的诊断历来依赖于两条核心标准：第一，基于病史排除显著饮酒(定义为男性<30 g/天，女性<20 g/天)；第二，排除其他已知的肝脏疾病病因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病或遗传性代谢性疾病[9]。这种基于排除的诊断方法需要进行大量检测，使得过程复杂且难以标准化，尤其是在初级保健环境中。此外，将所有满足排除标准的脂肪变性患者归入NAFLD范畴，导致了高度异质性的人群。潜在病因、疾病进展风险和治疗反应的显著差异使临床管理和试验设计均变得复杂。例如，一项针对NASH相关桥接纤维化或代偿期肝硬化的IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究中，未按代谢表型对受试者进行分层，入组人群在体质指数、IR和炎症活性方面存在显著变异。该研究表明，抗赖氨酰氧化酶同源物2单克隆抗体simtuzumab(以75 mg或125 mg每周皮下注射，持续96周)未能显著改善肝纤维化分期或提供组织学获益[10]。这种疗效缺乏可能部分反映了当时诊断认识的局限性。NASH相关纤维化可能被过于狭隘地视为赖氨酰氧化酶样2驱动的过程，而全身性代谢功能障碍的贡献可能被低估。相比之下，靶向上游代谢驱动因素(如肥胖和IR)的semaglutide的临床疗效表明，以代谢紊乱为核心的更广泛的诊断框架可以支持更有效的治疗策略[11]。
3.2 MAFLD的提出与代谢导向的转变
2020年，一个由多国专家组成的国际共识小组提出将NAFLD更名为MAFLD[4, 12]。MAFLD的诊断标准见图1[4]。
MAFLD的主要诊断优势在于其从基于排除饮酒和其他肝脏疾病的被动诊断转向以代谢功能障碍为核心的主动性、包容性诊断。它允许多种病因共存；脂肪性肝病可与其他疾病(如病毒性肝炎、酒精性肝病和自身免疫性疾病)同时发生。基于代谢异常的更同质化的定义大大提高了流行病学研究和临床试验数据在不同队列间的可比性，有助于识别高危个体并增强疾病风险分层和预后评估。例如，伴有2型糖尿病的MAFLD患者发生肝纤维化和肝细胞癌的风险显著增加[13]。MAFLD标准还显示出预测肝外代谢疾病(包括心血管事件和慢性肾脏病)风险的卓越能力[14, 15]。
尽管在临床和研究中受到广泛关注，MAFLD仍存在若干局限性。首先，某些诊断指标，如稳态模型评估胰岛素抵抗指数和高敏C反应蛋白，在初级保健中并非常规可用，限制了广泛实施[16]。其次，纳入“瘦人MAFLD”(体重正常但存在代谢异常)仍存在争议。瘦人MASLD患者可能更依赖于IR和炎症标志物等代谢功能障碍指标，而非体质指数。与肥胖型MASLD患者相比，瘦人可能表现出不同的脂质谱(如甘油三酯水平较低但游离脂肪酸水平较高)或更强的遗传易感性[17]。此外，允许多病因共存可能引入流行病学偏倚，包括并发乙型肝炎和脂肪性肝病患者可能被重复计数，这凸显了未来研究中标准化方法的必要性[18]。
3.3 MASLD的确立与更新定义
针对脂肪性肝病术语的持续争论，2023年6月由三个大型跨国肝脏协会召开了德尔菲共识会议[6]。共识建议采用MASLD来取代NAFLD和MAFLD；脂肪性肝病被指定为总括性疾病类别。MASLD定义为存在脂肪性肝病且至少满足一项心血管代谢危险因素，同时女性饮酒量不超过20 g/天、男性不超过30 g/天。MASLD的诊断标准见图2[6]。
与MAFLD相比，MASLD具有更低的诊断阈值，扩大了疾病识别的范围。进一步的改进是用“steatotic(脂肪变性的)”取代“fatty(脂肪性的)”，减少了原术语可能带来的污名化。此外，MASLD引入了几个新类别，包括代谢功能障碍合并酒精相关肝病(MetALD)[6]、酒精相关肝病和MASLD-Viral(MASLD合并病毒性肝炎)。超过99%既往诊断为NAFLD的患者符合MASLD的诊断标准[19]，这已在如美国国家健康与营养调查等大型国际代表性队列中得到证实。这种显著的重叠确保了与历史队列研究和流行病学数据的连续性。它保留了在NAFLD框架下积累的大量研究证据、队列数据和流行病学见解，促进了平稳过渡，同时避免了对现有证据基础的破坏。脂肪性肝病命名从NAFLD到MAFLD最终到MASLD的演变如图3所示。如图所示，每个框架的内在逻辑根本不同。NAFLD基于排除性诊断，MAFLD引入了代谢导向的诊断标准，而MASLD通过明确心血管代谢危险因素和饮酒阈值进一步细化了定义[6]。
4 实验室诊断的范式转变：从NAFLD到MASLD
4.1 诊断理念的转变
脂肪性肝病命名的演变直接推动了实验室诊断策略的根本性变化。在NAFLD时代，实验室诊断基于排除模式。该诊断路径侧重于排除肝脏疾病的其他病因。初始线索通常由肝功能检查异常提供，随后进行系统性的排除性检查组合。这些检查包括乙型和丙型肝炎的血清学标志物、与自身免疫性肝病相关的自身抗体、铜蓝蛋白及其他检测。仅在排除所有其他已知肝脏疾病病因后方可建立诊断。尽管该模式确保了诊断特异性，但过程繁琐且未能解决疾病的潜在代谢本质[20]。
MAFLD和MASLD概念的确立推动了实验室诊断从基于排除的方法向整合性代谢评估范式的转变[21]。新的诊断框架强调主动识别和全面评估代谢功能障碍。它不再侧重于排除其他疾病，而是着眼于通过代谢参数评估直接确认代谢异常的存在和严重程度，同时进行肝脏炎症活性和纤维化进展的风险分层[22]。
4.2 以代谢功能障碍为核心的实验室检测
IR评估是代谢评估的基石。稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)因其简便性而广泛用于常规临床实践和大规模流行病学研究[23]。然而，它存在局限性，包括无法动态评估β细胞功能以及空腹胰岛素检测标准化方面的变异性。近年来，甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数成为一种有前景的替代指标，因为它依赖于常规检测的脂质和葡萄糖参数，成本效益高，且与评估IR的金标准方法——高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术——显示出很强的相关性[24]。此外，TyG指数可有效预测肝脏脂肪变性和纤维化的风险，特别适用于初级保健环境[25]。相比之下，对于需要详细代谢特征分析的复杂临床场景或研究应用，口服葡萄糖耐量试验联合胰岛素分泌检测可提供对β细胞功能和胰岛素敏感性的更全面动态评估[26]。
脂质谱及相关代谢参数为代谢紊乱提供了关键见解。动脉粥样硬化性血脂异常——以甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和小而密低密度脂蛋白颗粒水平增加为特征——是代谢功能障碍的直接表现[27]。在传统脂质 panel之外，载脂蛋白A1、载脂蛋白B以及脂蛋白(a)等新兴标志物因其在风险分层中的附加价值而日益受到认可。一项队列研究确定脂蛋白(a)是MASLD患者复发心血管事件的独立预测因子[28]。
炎症和氧化应激生物标志物的评估对于确定疾病活动性至关重要。高敏C反应蛋白(hs-CRP)作为全身性炎症的经典标志物，与脂肪性肝病严重程度密切相关[29]。促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，以及包括丙二醛在内的氧化应激标志物，在研究和临床环境中是评估肝脏炎症状态和氧化损伤的重要工具[30, 31]。
4.3 实验室诊断与无创影像学的整合
肝活检虽然是诊断和分期的金标准，但由于其有创性，临床应用受限[32]。在目前的实践中，振动控制瞬时弹性成像(VCTE)因其可及性和成本效益而被广泛用作初始筛查工具。计算机断层扫描(CT)在特定临床场景中作为辅助手段；磁共振成像(MRI)已成为精确定量脂肪变性和评估纤维化的首选无创方法，特别是在涉及诊断不确定、治疗监测和临床研究的情况下[33]。
当前一个重要趋势是开发将实验室参数与影像学衍生指标相结合的整合算法，创建互补的诊断路径。几种广泛采用的肝纤维化评估无创生物标志物包括纤维化-4(FIB-4)指数、NAFLD纤维化评分(NFS)、天冬氨酸氨基转移酶-血小板比率指数(APRI)和增强肝纤维化(ELF)评分[34]。FIB-4指数因其简便性和有效排除低风险患者的能力，在权威指南(包括2023年美国肝病研究学会实践指南)中被推荐为首选的风险初始分层工具[35]。对于FIB-4判定为中高风险的患者，需要进行第二步确认。鉴于其更高的特异性，欧洲肝脏研究学会等指南推荐使用ELF检测和瞬时弹性成像来确认晚期纤维化的风险[22, 36]。NFS的最佳角色是作为FIB-4的补充工具，用于特定人群中低风险患者的初始筛查和排除[37]。在资源有限的环境中，世界卫生组织等机构推荐计算简便的APRI评分作为实用的筛查替代方案[38]。这种分层方法平衡了诊断准确性、可及性和成本效益，为减少不必要的肝活检和实现精准MASLD管理提供了实用框架。结合实验室参数与无创影像学的MASLD风险分层临床算法如图4所示。
4.4 对初级保健实践的意义
在NAFLD范式下，初级保健医生在考虑NAFLD诊断之前需要排除多种替代病因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝病和药物性肝损伤)。这一过程通常需要社区环境中不易获得的专科检测。相比之下，MASLD采用阳性诊断方法：当肝脏脂肪变性被识别(通过影像学、组织学或血液生物标志物)时，通过识别至少一项易于评估的心血管代谢危险因素即可建立诊断。这些危险因素包括超重或肥胖、高血糖(空腹血糖≥100 mg/dL或糖化血红蛋白[HbA1c]≥5.7%)、高血压(≥130/85 mmHg)、高甘油三酯血症(≥150 mg/dL)或低高密度脂蛋白胆固醇，所有这些均在初级保健就诊期间常规评估。因此，MASLD命名在细化疾病定义的同时，直接解决了先前阻碍初级保健环境中脂肪性肝病检测的实际障碍。
5 MAFLD向MASLD转变中实验室检测的进展
5.1 代谢生物标志物的最新进展
细胞角蛋白18(CK-18)仍然是被研究最广泛的血清生物标志物之一，尽管其在MAFLD/MASLD中的临床效用需要与其他指标联合使用[39]。成纤维细胞生长因子21(FGF-21)在代谢调节中发挥关键作用。FGF-21水平升高与IR和脂肪性肝病严重程度相关，凸显其作为早期诊断和治疗监测生物标志物的潜力[40]。脂联素是一种具有抗炎和胰岛素增敏特性的脂肪因子，与代谢功能障碍和纤维化风险呈负相关。低循环脂联素水平被认为是MASLD的独立预测因子[41, 42]。生长分化因子15(GDF-15)是一种属于转化生长因子-β超家族的衰老相关蛋白，是与线粒体功能障碍、氧化应激和代谢紊乱相关的衰老生物标志物。它与衰老相关的多病共存显示出很强的关联。GDF-15也因其在代谢调节(包括夜间代谢状态、脂肪酸氧化和肝脏IR)中的作用而涉及MASLD发病机制[42]。
5.2 炎症与纤维化的实验室指标
促炎细胞因子TNF-α和IL-6通过促进肝细胞凋亡和坏死、中性粒细胞募集、肝星状细胞活化和Mallory小体形成，推动从单纯脂肪变性向NASH的疾病进展[43, 44]。
在无创工具中，FIB-4指数(基于年龄、丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]和血小板计数)和NFS因其可及性和简便性而被广泛用于一线纤维化评估。ELF检测可定量细胞外基质代谢的三种血清标志物——透明质酸、III型前胶原N端前肽和金属蛋白酶组织抑制剂-1——提供更直接和准确的纤维化评估；与FIB-4和NFS相比，它表现出更优越的性能[45]。在一篇综合综述中，Castera等人总结了肝纤维化无创评估的进展，将现有方法分为血清生物标志物和影像技术两类。作者还提出了分层筛查路径并强调了无创检测的预后价值[46]。
5.3 多组学技术在实验室诊断中的应用
脂肪性肝病的诊断因其典型的隐匿性进展而仍是相当大的临床挑战。近年来，多组学技术的快速发展为MAFLD/MASLD的生物标志物发现开辟了新途径。通过分析血清或尿液中的小分子代谢物谱，代谢组学可以揭示MAFLD/MASLD患者独特的代谢特征，从而有助于识别与疾病发生和进展相关的新型生物标志物[47]。蛋白质组学能够系统筛选MASLD不同阶段差异表达的蛋白质，为开发高特异性和高灵敏度的血清诊断标志物提供了可能[48]。脂质组学可精确表征脂质组成和动态变化，从而增进对脂肪性肝病脂毒性机制的理解并支持脂质相关诊断和预后指标的发现[49]。在生物信息学和网络建模支持下，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据的综合分析，为阐明脂肪性肝病的生物学机制提供了新机遇。这些生物标志物和评分系统的临床效用差异很大。表1提供了以决策为导向的总结，概述了它们的主要应用、优势、局限性以及在新命名背景下的相关性。
然而，多组学方法在疾病研究中的应用面临若干持续性挑战。首先，不同组学平台产生的数据类型和规模存在显著差异，为跨组学数据的标准化和归一化带来了技术挑战，需要精细的生物信息学解释方法。其次，患者特征(如年龄、性别、种族、生活方式和合并症)可能影响不同研究中的生物标志物水平，从而影响多组学发现在临床环境中的准确性和可重复性[50]。此外，NAFLD/MAFLD的研究往往缺乏大规模临床队列的验证。未来的研究应优先在大型、特征明确的队列中验证候选生物标志物的临床效用，以确保足够的敏感性和特异性。成本效益和临床接受度仍然是多组学生物标志物转化为MAFLD常规临床实践的重要障碍。
6 对临床试验设计和实验室监测的意义
从NAFLD/MAFLD到MASLD的命名转变重塑了临床试验设计和疗效评估。MASLD纳入了基于心血管代谢危险因素的阳性纳入标准，产生了代谢上更同质的研究人群，从而提高了试验结果的可解释性。然而，当前的试验严重依赖肝活检来确认纤维化分期，导致较高的筛选失败率并限制了试验效率。为应对这一挑战，无创替代标志物的开发已成为主要焦点。美国食品药品监督管理局已接受VCTE测量的肝脏硬度作为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中至晚期纤维化的合理可能替代终点，表明无创评估已整合到监管路径中，为减少对活检的依赖和加速药物开发提供了可能。
在疗效监测方面，MASLD逐渐采用结合组织学终点与实验室生物标志物的综合评估框架。ALT和AST仍是广泛使用的肝细胞损伤指标，ALT降低≥17 U/L被认为具有临床意义[51]。机制导向的生物标志物如CK-18、III型前胶原N端前肽和ELF评分提供了有关疾病活动性和进展的宝贵信息[52]。此外，代谢指标(如脂质谱和HOMA-IR)用于评估代谢状态的改善情况。
新型治疗药物进一步验证了这些指标的临床效用。resmetirom和semaglutide均显著改善肝脏酶学、纤维化和代谢相关参数[51, 53]。总体而言，MASLD命名的采用推动了从依赖组织学向整合多维生物标志物的转变；实验室指标在患者筛查和治疗监测中日益重要。
7 未来展望与结论
从NAFLD到MASLD的命名演变远非简单的语义变化。它反映了对疾病认识的根本性转变。未来的实验室策略预计将整合多组学分析以支持个体化生活方式干预和精准药物治疗。通过整合多维数据(包括临床参数和影像学特征)，人工智能可能提供全面分析并生成精确的诊断模型，以补充常规实验室指标。
总之，本综述调和了当前实验室实践与更新的MASLD框架。它系统性地描述了从基于排除的范式向以代谢和炎症功能障碍综合评估为核心的框架的转变。因此，它为临床实验室提供了战略路线图，能够实现更准确的疾病分类并支持心脏代谢风险评估的精准医学方法。
