《Materials & Design》：Potential of Chitosan hydrogel with
Canarium ovatum pulp extract for diabetic wound healing application
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糖尿病（Diabetes mellitus, DM）已成为全球性的健康挑战，因其患病率和死亡率不断上升。DM是一种代谢紊乱，特征为因胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者兼有而导致的慢性高血糖。预计到2024年，全球约11.1%的成年人口将受其影响，这一比例预计到2
糖尿病（Diabetes mellitus, DM）已成为全球性的健康挑战，因其患病率和死亡率不断上升。DM是一种代谢紊乱，特征为因胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者兼有而导致的慢性高血糖。预计到2024年，全球约11.1%的成年人口将受其影响，这一比例预计到2050年将增至12.96%。DM的负担在全球范围内分布不均，在中低收入国家（low-and middle-income countries, LMIC）增长更为迅速。超过81%的DM患者居住在中低收入国家。菲律宾被归类为中低收入国家，DM在该国是一个日益严重的健康问题。糖尿病伤口，特别是糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers, DFUs），是DM患者最严重的健康负担之一。由于社会经济制约和有限的医疗资源，传统的先进敷料如胶原蛋白、藻酸盐和银基敷料存在可及性和成本方面的限制。这促使研究人员探索基于本地可用生物材料的替代方案。菲律宾橄榄（Canarium ovatum）是一种本土且具有经济价值的树种，其果肉作为农业副产品大量产生，含有酚类化合物、类黄酮和脂肪酸等生物活性植物化学物质，这些物质具有抗氧化、抗炎和抗菌特性。壳聚糖（chitosan, CS）是一种从甲壳类动物废壳中提取的天然生物聚合物，因其生物相容性、生物降解性和形成水凝胶的能力而被广泛研究。本综述旨在评估将菲律宾橄榄果肉提取物整合到壳聚糖水凝胶中用于糖尿病伤口愈合的潜力。研究人员对现有文献进行了系统梳理，涵盖了菲律宾现有的糖尿病伤口治疗方法、当地药用植物、菲律宾橄榄的植物化学成分以及壳聚糖基草药水凝胶。研究人员的分析表明，尽管传统敷料各有优势，但它们缺乏同时解决糖尿病伤口多因素病理生理学问题所需的多功能特性。相比之下，壳聚糖水凝胶提供了一个理想的平台，可以整合像菲律宾橄榄果肉这样的富含抗氧化剂的植物提取物，从而创造出一种兼具结构支持和治疗活性的敷料。研究人员提出了一个理论材料框架，详细说明了壳聚糖基质设计、菲律宾橄榄果肉提取物的制备与标准化、交联策略以及物理水凝胶构型。该框架强调了关键设计参数，包括壳聚糖分子量（molecular weight, MW）、脱乙酰度（degree of deacetylation, DD）、浓度、交联剂三聚磷酸钠（sodium tripolyphosphate, TPP）的用量以及提取物负载量。尽管有这些前景，但仍存在显著的知识空白，特别是在菲律宾橄榄果肉提取物在糖尿病伤口模型中的直接疗效、最佳提取物浓度以及壳聚糖-菲律宾橄榄配方的长期稳定性方面。本综述通过提出一个标准化的框架来指导未来的实验研究，解决了这一差距，最终目标是将菲律宾橄榄果肉负载的壳聚糖水凝胶转化为临床可行的、成本效益高的糖尿病伤口护理解决方案，特别是在中低收入国家背景下。
1. 引言
糖尿病（Diabetes mellitus, DM）已成为全球性健康挑战，尤其在菲律宾等中低收入国家（low-and middle-income countries, LMIC）负担沉重。糖尿病伤口，尤其是糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers, DFUs），因愈合障碍常导致截肢。现有先进敷料如胶原蛋白、银基和藻酸盐敷料虽有一定疗效，但存在成本高、功能单一（如银基敷料主要针对感染，缺乏再生促进活性）等局限性，难以满足LMIC的需求。因此，利用本地可得、成本低廉的生物材料开发多功能敷料至关重要。菲律宾橄榄（Canarium ovatum，俗称pili）是一种本土树种，其果肉作为农业副产品富含酚类、类黄酮及脂肪酸等具有抗氧化、抗炎潜力的生物活性物质。壳聚糖（chitosan, CS）是一种源自甲壳类废壳的天然生物聚合物，具备良好的生物相容性、抗菌活性和水凝胶形成能力，是理想的药物递送基质。然而，目前尚缺乏将菲律宾橄榄果肉提取物整合入CS水凝胶用于糖尿病伤口愈合的系统化框架。本综述旨在：(1)评估菲律宾现有糖尿病伤口治疗的局限；(2)综述用于伤口愈合的菲律宾药用植物；(3)分析菲律宾橄榄的植物化学组成与治疗潜力；(4)整合现有CS基草药水凝胶证据，提出关键材料设计参数；(5)识别不足并提出未来实验建议，以推动该制剂的临床转化。
2. 方法论
采用主题性文献综述方法，于2025年12月至2026年8月期间，在Google Scholar、ScienceDirect和PubMed数据库中使用布尔运算符进行检索。纳入标准为2015至2026年间发表的英文同行评审原创文章，需包含摘要、充分的方法学证据及相关发现。排除灰色文献及不相关学科的研究。经标题、摘要筛选及全文审查后，最终纳入106篇参考文献。采用混合方法评价工具（Mixed Methods Appraisal Tool, MMAT）2018版、AMSTAR 2、SYRCLE偏倚风险工具及体外研究质量评价工具（Quality Assessment Tool for In vitro Studies, QUIN）对纳入研究进行质量评估。提取的数据包括作者、年份、研究目的、设计、敷料类型、植物生化活性及主要发现等。
3. 菲律宾现有的糖尿病伤口治疗方法
菲律宾现有的糖尿病伤口敷料各具优缺点：胶原蛋白敷料能促进细胞迁移和伤口闭合，但机械性能差，湿态下结构不稳定；银基敷料抗菌效果强，但单独使用不能缩短愈合时间，且细菌可能产生耐受性；钙藻酸盐敷料有助于渗出液管理和组织重塑，但凝胶动力学控制不佳限制了其应用。这些敷料均无法同时提供抗氧化、抗炎、抗菌和促再生等多重功能，且成本高昂，不适合LMIC。因此，亟需开发集结构优势和植物化学治疗活性于一体的CS基草药敷料。
4. 壳聚糖基草药伤口敷料
本节综述了多种与CS结合用于伤口愈合的药用植物案例。例如，库拉索芦荟（Aloe barbadensis Miller）与CS通过京尼平交联，在大鼠模型中显著改善了伤口闭合和炎症反应；积雪草（Centella asiatica）提取物与中等分子量CS结合，实现了73.4%（24小时）和99.0%（48小时）的伤口闭合率；西番莲（Passiflora edulis）叶类黄酮提取物需借助增溶剂（如PEG40氢化蓖麻油）分散于CS水凝胶中，在糖尿病大鼠中加速了早期伤口闭合；万寿菊（Tagetes erecta）水提物通过冻融法包封于pH敏感的CS水凝胶中，表现出抗菌活性和抗糖尿病潜力；大蒜（Allium sativum）乙醇提取物掺入CS膜中，在烧伤模型中促进了再上皮化和胶原沉积；薰衣草（Lavandula angustifolia）提取物与CS纳米颗粒联合应用，在感染伤口中实现了完全组织修复；辣木（Moringa oleifera）叶提取物制成CS微粒，可在原位溶胀形成水凝胶膜，兼具抗菌和机械保护作用；番石榴（Psidium guajava）叶提取物与卡波姆940及CS复合的水凝胶在储存条件下保持稳定，并对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有效。这些研究表明，CS可作为结构基质和递送载体，而植物提取物则提供附加生物活性。对于菲律宾橄榄果肉提取物，由于其含脂质成分，可能需要乳化策略以实现其在亲水性CS网络中的均匀分散。
5. 菲律宾橄榄（Canarium ovatum）的植物化学成分**
菲律宾橄榄的不同部位（叶、茎、外果皮、果渣、果肉）均含有丰富的生物活性成分。叶片富含类黄酮、单宁和甾体，具有抗氧化活性；茎中含有具有抗炎作用的β-香树脂醇和α-香树脂醇；外果皮和果渣含有酚类和类胡萝卜素。果肉是主要的农业副产品，约占果实的12.6-25.3%，脂肪含量高（20.2-21.7%），其中油酸是主要脂肪酸。果肉油提取物中含有植物甾醇、三萜醇和脂肪酸，表现出抗氧化（抑制脂质过氧化的EC50为3.02 μg/mL）和抗菌活性（对大肠杆菌和伤寒沙门氏菌有效）。这些植物化学物质，特别是酚类抗氧化剂和生物活性脂质的共存，使其有望同时减少氧化应激、调节炎症并维持细胞完整性，从而促进糖尿病伤口愈合。此外，利用果肉这种废弃农产品具有经济和环境优势，其成本低于进口橄榄油。然而，目前尚无研究直接验证菲律宾橄榄果肉提取物在糖尿病伤口模型中的愈合功效，大多数证据仍基于间接的植物化学分析，缺乏系统的体内外实验验证。
6. 菲律宾橄榄果肉负载壳聚糖水凝胶的理论材料框架
鉴于尚无将菲律宾橄榄果肉提取物整合入CS水凝胶的报道，本章基于现有CS-草药水凝胶的成功案例，提出了一个理论设计框架。该框架建议采用预成型的柔性薄膜水凝胶构型，以便在受控条件下标准化制备和表征。聚合物基质建议选用中等分子量（molecular weight, MW）和高脱乙酰度（degree of deacetylation, DD >75%）的CS，以平衡结构完整性、加工性和抗菌活性。CS浓度建议初始范围为1.5-2.0%（w/v），并与离子交联剂三聚磷酸钠（sodium tripolyphosphate, TPP）协同优化，以调控网络的力学性能、溶胀行为和释放特性。CS溶解于稀乙酸中，并在后续步骤中加入提取物。菲律宾橄榄果肉提取物推荐采用乙醇提取法，并将粗提物浓缩至恒定干重，通过总酚含量（total phenolic content, TPC）、总黄酮含量（total flavonoid content, TFC）和抗氧化活性指标进行标准化。考虑到果肉提取物中的脂溶性成分，建议引入乳化剂（如PEG40氢化蓖麻油）以改善其在CS水溶液中的分散性。交联策略采用离子交联（CS-TPP），以避免化学交联剂可能带来的毒性。该框架还指出了未来研究的关键方向，包括优化提取物浓度、全面评估理化性质（如pH、粘度、溶胀比、力学性能、体外降解）、进行体外生物相容性和抗菌试验，以及在糖尿病动物模型中进行体内伤口愈合研究，以验证其疗效和安全性。
