自噬通量的同步上调以及SQSTM1/p62-VCAM-1轴的诱导能够降低三阴性乳腺癌细胞的放射敏感性

《Cell Death Discovery》：Concurrent upregulation of autophagic flux and induction of the SQSTM1/p62-VCAM-1 axis deter radiosensitivity of triple-negative breast cancer cells

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型之一，在印度的发病率较高。电离辐射（IR）是TNBC治疗方案的关键组成部分。然而，在多次重复放疗过程中，患者对放疗的整体反应往往不佳，最终导致放射抵抗，这成为这种治疗方式面临的重大挑战。为了克服这一限制，了解促使细胞对放疗产生抵抗性的分子机制至关重要。本研究发现，TNBC细胞中自噬水平持续处于较高状态，这可能是其相对较低的放射敏感性原因之一。同时，我们还观察到TNBC细胞中p62蛋白的表达水平升高，且该蛋白的表达不受自噬过程的影响。p62的上调与自噬水平的持续升高共同推动了乳腺癌细胞获得放射抵抗性。p62的异位表达使乳腺癌细胞能够快速增殖并增强其迁移能力；相反，通过转录后或药物手段抑制p62可抑制这些细胞的增殖和迁移能力。高通量下一代测序（NGS）数据表明，VCAM-1是介导p62驱动的细胞增殖和放射抵抗性的关键因子。此外，通过药物抑制剂（CQ和bafA1）或基因手段敲除ATG5来抑制自噬过程，可以逆转细胞的放射抵抗性。总体而言，我们的研究结果表明，自噬水平升高并伴随p62诱导的蛋白质合成，是TNBC细胞产生放射抵抗性的重要机制。