Smad4 和 p65 在 Samd9l 调控元件上的整合塑造了 BMP 对炎症性细胞死亡的保护作用

《Communications Biology》：Smad4 and p65 integration at Samd9l regulatory elements shapes BMP protection against inflammatory cell death

　　

摘要

炎症诱导的成骨细胞死亡破坏了骨稳态。然而，促存活的骨形态发生蛋白（BMP）信号通路如何与肿瘤坏死因子（TNF）–NF-κB 通路交叉作用仍不清楚。在此，我们表明 BMP4 保护小鼠成骨细胞免受 TNF-α 触发的炎症性细胞死亡需要 Smad4 和 NF-κB p65。在 TNF-α 和 BMP4 共刺激下的 ChIP-seq 和 ATAC-seq 显示 Smad4 和 p65 结合存在广泛重叠。基于峰形 的质量评分将两个 Samd9l 近端可及元件在约 20,000 个峰中列为最佳候选者。这些元件与 Samd9l 启动子接触，作为 TNF-α 反应性增强子发挥作用，并且是 Samd9l 诱导所必需的。其中一个元件介导了 BMP4–Smad4 依赖性对 TNF-α 驱动输出的减弱。Samd9l 耗竭减少了 TNF-α 诱导的与细胞死亡相关的反应，并增强了体内异位骨形成。相应的小鼠元件定位到人类 SAMD9L 基因座附近的调控区域。综上所述，这些数据描绘了一种增强子分辨率的 BMP4–Smad4 对炎症性 NF-κB 输出的刹车机制，该机制限制了 Samd9l 依赖性的成骨细胞死亡，为支持炎症期间的成骨细胞存活提供了机制框架。