《Molecular Therapy》：MITF-SCD1 Lipid Metabolic Axis Prevents Ouabain-Induced Spiral Ganglion Neuron Ferroptosis and Hearing Loss
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摘要耳蜗螺旋神经节神经元（SGN）的损伤会导致不可逆的感音神经性听力损失（SNHL），但其潜在的退行性机制仍然不明，阻碍了靶向治疗。在此，我们使用耳毒性药物乌本苷建立了一个听觉神经病变模型，以诱导选择性 SGN 损伤。转录组谱系分析揭示了与铁死亡相关的基因特征，功能实验证实了
摘要
耳蜗螺旋神经节神经元（SGN）的损伤会导致不可逆的感音神经性听力损失（SNHL），但其潜在的退行性机制仍然不明，阻碍了靶向治疗。在此，我们使用耳毒性药物乌本苷建立了一个听觉神经病变模型，以诱导选择性 SGN 损伤。转录组谱系分析揭示了与铁死亡相关的基因特征，功能实验证实了 SGN 中的铁死亡损伤。药理抑制铁死亡减轻了 SGN 丢失和听力损伤。脂质组学显示脂肪酸代谢失调，饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸比值升高，同时伴随单不饱和脂肪酸合成限速酶硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）的下调。通过 SCD1 过表达或单不饱和脂肪酸补充恢复 SCD1 活性，减轻了乌本苷诱导的 SGN 铁死亡并保留了听觉功能，而 SCD1 的基因消融则加重了退行性变。生物信息学筛选和染色质免疫沉淀 PCR 鉴定出小眼症相关转录因子（MITF）是 SCD1 的直接上游转录调节因子。MITF 过表达恢复了 SCD1 表达，抑制了铁死亡，并改善了 SGN 存活率，而破坏 MITF-SCD1 轴则消除了这些保护作用，这在顺铂耳毒性模型中得到了进一步验证。综上所述，这些发现揭示了一个 MITF-SCD1 脂质代谢轴，通过维持 SCD1 依赖的脂质去饱和作用来保护 SGN 免受铁死亡，突出了 SNHL 的一个有希望的治疗靶点。
王雪 | 陈芳 | 张子杰 | 张曼 | 王曼 | 陈磊 | 索安琪 | 庄旭刚 | 凌腾翰 | 柴仁杰 | 王海波 | 楚博 | 许磊 | 刘文文
山东大学山东省耳鼻喉医院耳鼻咽喉头颈外科，中国济南 250022
