《Molecular Therapy》：Targeting of the oncogenic fusion
EWSR1-FLI1 in Ewing Sarcoma by CRISPR/dCas9 silencers
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摘要尽管基因组工程工具在医学领域产生了革命性影响，但CRISPR的安全有效细胞内递送仍是临床应用面临的主要障碍。在此，我们利用基于CRISPR/dCas9系统的精准分子靶向和递送策略（dCas9-KRAB）来高效抑制致癌基因。作为原理验证，我们靶向了EWSR1-FLI1融合基因，
摘要
尽管基因组工程工具在医学领域产生了革命性影响，但CRISPR的安全有效细胞内递送仍是临床应用面临的主要障碍。在此，我们利用基于CRISPR/dCas9系统的精准分子靶向和递送策略（dCas9-KRAB）来高效抑制致癌基因。作为原理验证，我们靶向了EWSR1-FLI1融合基因，该基因编码一种难以通过药物抑制的致癌转录因子，导致约85%的Ewing肉瘤（EWS）病例——这是一种侵袭性儿童恶性肿瘤。我们开发了一种可编程的非病毒聚合物系统，用于将dCas9-KRAB以核糖核蛋白（RNP）的形式递送以抑制EWSR1-FLI1。实验表明，装载在经胍基团修饰的聚酰胺胺（PAMAM）聚合物中的RNP能够高效进入细胞，并在建立的细胞系异种移植物以及EWS患者来源的异种移植物（PDXs）中显著抑制EWSR1-FLI1的活性。此外，这种抑制作用还伴随着显著的抗肿瘤效果。综上所述，我们建立了一种有效的非病毒平台，可用于体内递送dCas9-KRAB/RNP，该平台可扩展用于抑制任何致癌基因。我们还概述了未来基于dCas9/RNP的癌症治疗方法，尤其是针对那些由难以抑制的致癌基因驱动的低预后癌症。
Shahama Taifour|Chee-Wai Wong|Christopher Wallis|Edina Wang|Ash W.J. Tie|Eleanor Woodward|Charlene Waryah|Mahnaz Hosseinpour|Dilys Lam|Ryan Lister|Larissa Dymond|Andrew Woo|Peter J. Houghton|K.Swaminathan Iyer|Marck Norret|Cameron W. Evans|Louise Winteringham|Silvana Gaudieri|Pilar Blancafort
西澳大利亚大学人文科学学院，澳大利亚珀斯，6009
