晚发性多发性硬化症与成人发性多发性硬化症在流行病学、临床特征和诊断方面的差异

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Epidemiologic, clinical and diagnostic characteristics of late-onset multiple sclerosis compared with adult-onset multiple sclerosis

　　

摘要

背景

晚发性多发性硬化症（pwLOMS：50岁以后首次出现MS症状）患者的数量正在增加。因此，我们使用流行病学、临床和诊断参数来比较pwLOMS与成人发病型MS（pwAOMS）患者。

方法

利用德国MS登记处的数据，我们将pwLOMS（发病年龄≥50岁）与pwAOMS（发病年龄18–34岁、35–49岁）进行了比较。我们考虑了以下结局指标：达到扩展残疾状态量表（EDSS）得分3.0/6.0/7.0的时间、从复发-缓解型MS（RRMS）转化为继发进展型MS（SPMS）的时间，以及诊断两年后满足无疾病活动证据-3标准的情况。我们使用了包含多个协变量（例如性别、MS发病时的症状）的多变量Cox比例风险模型进行分析。

结果

总体而言，pwLOMS（N=814）患者中男性比例更高，以进展型MS为主，首次出现运动症状更频繁，诊断延迟时间更长，并且比pwAOMS（N=5259）患者更快达到EDSS得分3.0和6.0。在pwLOMS患者中，如果初始症状为运动系统/小脑/泌尿系统症状，达到EDSS=3.0的可能性更大；而诊断延迟则会使达到EDSS得分3.0/6.0的风险降低。pwLOMS患者发展为SPMS的风险更高，且这种风险随着发病后两年内EDSS得分的升高而增加。

结论

我们发现德国人群中pwLOMS的比例显著更高。高比例的进展型MS、更快的EDSS达标情况以及更高的向SPMS转化率表明了一种与复发无关的残疾模式，这可能暗示了LOMS中存在神经退行性机制的作用。

引言

多年来，诊断时年龄至少为50岁的多发性硬化症（pwMS）患者数量持续增加（Mirmosayyeb等人，2020年）。因此，MS并不仅仅是年轻成年人的疾病。然而，这些晚发性MS（pwLOMS）患者的比例在1.1%到21.3%之间（Mirmosayyeb等人，2020年；Mouresan等人，2024年；Naseri等人，2021年），他们仅占所有pwMS患者的一小部分。文献中对LOMS的定义并不一致。在某些情况下，该术语基于首次症状出现时的年龄至少为50岁（Lotti等人，2017年；Mirmosayyeb等人，2020年；Ostolaza Ibá?ez等人，2023年；Zanghì等人，2021年），或者基于诊断时的年龄至少为50岁（Shirani等人，2015年）。其他作者虽然没有明确诊断时间或初次症状出现的时间，但也指出了最低年龄为50岁（Alroughani等人，2016年；Konen等人，2022年）。Prosperini等人对LOMS定义了不同的年龄限制，指出初次诊断时的年龄至少为40岁（Prosperini等人，2017年）。将pwLOMS与在成年早期出现初始症状的患者（成人发病型MS，pwAOMS）进行比较时，通常发现后者残疾进展更快（通过扩展残疾状态量表[EDSS]测量）（Ostolaza Ibá?ez等人，2023年），诊断时的EDSS得分更高（Mirmosayyeb等人，2020年），年复发率更低（Alroughani等人，2016年）。重要的是，最新证据表明，这种加速的残疾积累主要是由与复发无关的机制驱动的，并且在调整了传统的脑和脊髓损伤因素后仍然显著（Surcinelli等人，2026b）。从病理学角度来看，复发病理的核心是周围炎症活动，但它并非主要现象。驱动因素是中枢性的、很可能是神经退行性病变（Lotti等人，2017年）。因此，pwLOMS中的原发进展型MS（PPMS）比pwAOMS更为常见（Prosperini等人，2017年）。这些临床特征因老年患者特有的治疗挑战而更加复杂。在老年人中管理MS需要应对免疫衰老（与年龄相关的免疫系统重塑）的复杂性，同时还要考虑药代动力学和药效学的显著变化（DiMauro等人，2024年）。这些生物学变化会显著影响疾病修正疗法（DMTs）的效果和安全性，因为有证据表明治疗效果会随年龄增长而减弱（Surcinelli等人，2026a）。此外，这一人群中并存疾病的高发率通常需要使用多种药物，这又增加了药物不耐受、严重不良事件和整体治疗失败的风险（Fernández等人，2024年；Frahm等人，2021b）。尽管存在这些风险，但历史上大多数标志性临床试验都排除了老年患者，导致缺乏可靠的循证治疗决策依据（Jalusic等人，2021年；Silva等人，2024年；Surcinelli等人，2026a）。

尽管重要性日益增加，但基于登记处的研究或pwLOMS与pwAOMS之间的单中心或多中心比较研究仍然很少。特别是在德语国家，专门分析pwLOMS的研究更为罕见。鉴于这一空白，我们评估了pwLOMS与pwAOMS之间是否存在显著差异。我们考虑了流行病学、临床和诊断标准。我们使用德国MS登记处（GMSR）（Ohle等人，2021年）作为数据来源，以确定德国人群中LOMS的发病率。此外，我们还旨在描述pwLOMS的特征，将其与pwAOMS进行比较，并识别导致严重MS病程和从复发-缓解型MS（RRMS）转化为继发进展型MS（SPMS）的风险因素。

章节片段

方法

我们基于GMSR的数据对pwMS队列进行了这项回顾性分析。根据初次MS症状出现的年龄，我们将患者分为三组：LOMS组（首次出现症状时年龄至少为50岁）、pwAOMS组（18至34岁）和pwAOMS组（35至49岁）。由于GMSR自2015年起全面记录了复发情况，我们仅考虑了2015年及以后纳入GMSR的患者。

结果

图1展示了根据研究纳入标准选择的患者情况。排除继发进展型MS（CIS）患者后，共有6073名患者被确诊为MS，分别符合2010年和2017年的McDonald修订标准，他们被分为上述三个组。具体来说，有3214名pwAOMS（18至34岁）、2045名pwAOMS（35至49岁）和814名pwLOMS。LOMS组中的男性比例明显高于另外两组（35.4%对比33.3% [AOMS 35–49岁]）。

讨论

应用排除标准后，LOMS组占纳入研究的6073名pwMS患者的13.4%。这一比例明显高于其他研究。例如，在一项针对伊朗东阿塞拜疆地区MS登记处4905名患者的研究中，4.42%或217名患者属于LOMS（Nasiri等人，2022年）。在一项包含742名pwMS患者的单中心研究中，4.18%属于LOMS（Lotti等人，2017年）。在不列颠哥伦比亚省MS数据库中，5627名患者中……

结论

根据GMSR的报告，pwLOMS患者在流行病学和临床比较参数方面具有一些明确可辨的特征。这些发现强调了MS的病理生理学随年龄增长而变化的情况，这对预后和免疫调节疗法的选择具有重要影响。此外，大多数关键研究排除了老年pwMS患者，因此关于其安全性和有效性的数据有限（Jalusic等人）。

CRediT作者贡献声明

Christoph Hüneke：概念构思、项目管理、方法学、撰写——原始草稿。David Ellenberger：数据管理、方法学、正式分析、验证、软件与可视化、审稿与编辑。Alexander Stahmann：概念构思、项目管理、审稿与编辑。Niklas Frahm：概念构思、审稿与编辑、监督。

资助

作者们披露了以下财务支持用于本研究、文章的写作和/或发表：德国MS协会的GMSR项目由德国MS基金会和德国MS协会于2001年发起并资助。该项目由非营利组织MSFP运营，MSFP获得了包括德国MS协会、德国MS基金会、德国联邦联合委员会创新基金在内的多方资助。

未引用参考文献

多发性硬化症国际联合会2023年数据，德国联邦统计局2023年数据

CRediT作者贡献声明

Christoph Hüneke：撰写——原始草稿、项目管理工作、方法学、概念构思。David Ellenberger：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、软件、方法学、数据分析。Alexander Stahmann：撰写——审稿与编辑、项目管理工作、概念构思。Niklas Frahm：撰写——审稿与编辑、监督、概念构思。

利益冲突声明

Christoph Hüneke没有需要披露的个人财务利益。David Ellenberger除了是GMSR的员工外，没有其他个人财务利益。Niklas Frahm是MSFP的员工，同时也是罗斯托克大学医学中心的员工，并从诺华公司获得了参加研究会议的差旅费。这些情况均未导致利益冲突。Alexander Stahmann除了担任GMSR的项目负责人外，没有其他个人财务利益。

Christoph Hüneke|David Ellenberger|Alexander Stahmann|Niklas Frahm

德国科特布斯Carl-Thiem医院神经科